Merck tomonidan OIV-2 fazasini birinchi bosqichda davolash Delstrigo aralashmasi bilan taqqoslanadigan klinik ta'sirga ega.

8-oktabr kuni Merck 2020 yilgi OIV bilan giyohvand moddalarni davolash bo'yicha Xalqaro konferentsiyada (OIV-Glazgo-2020) yangi og'iz nukleosidli teskari transkriptaz translokatsiya inhibitori (NRTTI) islatravir va Pifeltro (doravirine) ikki dori rejimini (2DR) baholash to'g'risida e'lon qildi. OIV-1 yuqtirgan kattalar davolash uchun sodda (ya'ni ilgari davolanmagan) uchun 2b-bosqich sinovlaridan olingan ma'lumotlar (NCT03272347).

Natijalar shuni ko'rsatdiki, ushbu 2DR virusli supressiya bilan kasallanganlar (OIV-1 RNK< 50="" nusxa="" ml)="" ni="" ushlab="" turishda="" delstrigo="" (doravirine="" 3tc="" tdf)="" triadli="" dori-darmonlariga="" o'xshash="" va="" 48-="" hafta="" natijalari.="" 96="" haftalik="" qo'shimcha="" ma'lumotlar="" shuni="" ko'rsatdiki,="" 2dr="" davolash="" guruhi="" va="" delstrigo="" davolash="" guruhida="" virusologik="" etishmovchilik="" (pdvf)="" protokoli="" ta'rifiga="" javob="" beradigan="" bemorlarning="" ulushi="" juda="" past="" bo'lgan="" va="" ikkita="" davolash="" guruhining="" hech="" biri="" dori="" mezonlariga="" javob="" bermagan="" qarshilik="">

Bundan tashqari, Merck shuningdek, rivojlanish bosqichida haftalik og'iz nukleozid bo'lmagan teskari transkriptaz inhibitori (NNRTI) bo'lgan MK-8507 ni 1 / 1b bosqichi natijalarini e'lon qildi. Ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, MK-8507 ning antiviral samaradorligi va farmakokinetikasi preparatni haftada bir marta OIV-1 infektsiyasini davolash uchun antiretrovirus (ARV) kombinatsiyasi sxemasi tarkibidagi og'iz terapiyasi sifatida baholashni qo'llab-quvvatlaydi.

Pifeltro (doravirin, 100mg) - bu kuniga bir marta NNRTI ning yangi turi bo'lib, u OIV-1 yuqtirgan OIV-1 kattalarini davolash uchun boshqa ARV preparatlari bilan biriktirishga yaroqlidir, xususan: (1) Oldingi bo'lmagan bemorlar uchun ARV davolash tarixi; (2) Virusli bostirishga erishish uchun barqaror ARV dasturini olgan bemorlar uchun (OIV-1 RNK< 50="" nusxa="" ml),="" davolanishda="" anamnezi="" bo'lmagan="" va="" doraviringa="" chidamliligi="" bilan="" bog'liq="" ma'lum="" bo'lgan="" almashtirish="" mutatsiyalari="" bo'lmagan="" bemorlar="" uchun="" ularning="" oqimini="" almashtiring="" arv="">

Delstrigo - bu yangi NNRTI doravirin (DOR, 100mg), lamivudin (3TC, 300mg) va tenofovir disoproksil fumaratning (TDF, 300mg) belgilangan dozasidan tashkil topgan, birma-bir aralashma dori. Preparat kuniga bir marta tabletka bo'lib, OIV-1 yuqtirgan kattalarni davolash uchun to'liq davolash rejasi sifatida ishlatiladi, xususan: (1) ARV davolash tarixi bo'lmagan bemorlar uchun; (2) virusli bostirishga erishish uchun barqaror ARV protokolini olgan bemorlar uchun (OIV-1 RNK< 50="" nusxa="" ml),="" davolanishni="" boshdan="" kechirmaganligi="" va="" har="" bir="" komponentning="" qarshiligi="" bilan="" bog'liq="" bo'lgan="" ma'lum="" bo'lgan="" almashtirish="" mutatsiyasiga="" ega="" bo'lmagan="" bemorlar="" uchun.="" delstrigo="" (doravirine,="" 3tc,="" tdf),="" hozirgi="" arv="" dasturini="" almashtiring.="" delstrigo="" dori="" yorlig'ida="" davolanishdan="" keyin="" gepatit="" b="" virusi="" (hbv)="" infektsiyasining="" o'tkir="" kuchayishi="" xavfini="" ko'rsatadigan="" qora="" quti="" ogohlantiruvi="">

Samaradorlik va xavfsizlik ma'lumotlari

Ushbu xalqaro, ko'p markazli klinik tekshiruvda OIV-1 infektsiyasiga chalingan yangi davolangan kattalar tasodifiy (1: 1: 1: 1: 1) kuniga bir marta 4 marta og'iz orqali davolash guruhiga: islatravir 0,25 mg (n=29), 0,75 mg (n=30), 2,25 mg (n=31) doravirin (100 mg) va 3TC (300 mg), Delstrigo (n=31) bilan birlashtirilgan. Kamida 24 haftalik davolanishdan so'ng, islatravirusni davolashning 3 guruhidagi virusologik supressiyaga erishgan (OIV-1 RNK< 50="" nusxa="" ml)="" va="" pdvf="" mezonlariga="" javob="" bermaydigan="" bemorlar="" 2dr="" davolashga="" o'tdilar="" (shu="" dozani="" o'z="" ichiga="" olgan="" holda)="" islatravir="" va="" doravirin="" [100="" mg]],="" 3tc="" bundan="">

96-haftada, islatravir + doravirin rejimi barcha dozalar darajasida virusologik supressiyani (OIV-1 RNK< 50="" nusxa="" ml)="" saqlab="" turdi.="" xususan,="" davolanishning="" 96-haftasida,="" 86.="" islatravirdagi="" bemorlarning="" 2%="" (25/29),="" 90,0%="" (27/30),="" 67,7%="" (21/31),="" 0,25="" mg,="" 0,75="" mg,="" virusli="" bostirishni="" davom="" ettirish="" uchun="" delstrigo="" davolash="" guruhida="" bu="" ko'rsatkich="" 80,6%="" (25/31)="" ni="" tashkil="" etdi.="" islatravirning="" 2.25="" mg="" dozadagi="" guruhida,="" son="" jihatdan="" kamaytirilgan="" virusologik="" inhibisyon="" darajasi,="" asosan,="" tadqiqotdan="" oldin="" 48="" haftalik="" davolanish="" davrida="" yuqori="" tortishish="" darajasi="" bilan="" bog'liq="">

96-haftada Delstrigo davolash guruhi (22,6%) bilan taqqoslaganda, islatravirning har bir doz guruhida giyohvand moddalar bilan bog'liq noxush hodisalar (AE) bo'lgan bemorlarning (7,8%) ulushi pastroq (7,8%). 48-haftadan 96-haftagacha biron bir guruhda giyohvand moddalar bilan bog'liq boshqa jiddiy nojo'ya hodisalar qayd etilmagan. Ushbu natijalarga asoslanib, 0,75 mg islatravir dozasi keyingi klinik rivojlanish uchun ishlatiladi.

PDVF tahlil natijalari

96 haftalik tahlil PDVF bilan kasallanish darajasi juda past ekanligini va PDVF tufayli davolanishni to'xtatgan barcha bemorlarning OIV-1 RNK darajasi< 80="" nusxa="" ml="" ni="" tashkil="" etdi,="" bu="" klinik="" jihatdan="" ahamiyatli="" bo'lgan="" 200="" darajadan="" past="" nusxalari="" ml.="" hech="" bir="" bemor="" dori-darmonga="" chidamliligi="" test="" mezonlariga="" javob="" bermadi="" (oiv-1="" rnk=""> 400 nusxa / ml). PDVF quyidagicha ta'riflanadi: Virusli bostirilgandan so'ng tasdiqlangan OIV-1 RNK darajasi ≥50 nusxa / ml bo'lgan virusli tiklanish yoki davolanishga javob yo'q va tasdiqlangan OIV-1 RNK ≥50 nusxa / ml.

96-haftada jami 7 bemor PDVF ta'rifiga javob berdi va sinov to'xtatildi. Avval aytib o'tganimizdek, 48-haftada 6 bemor PDVFni tasdiqladi va har bir davolash kombinatsiyasida islatravir bilan kasallanish darajasi 5,6% ni tashkil etdi (5/90; 4 holat tiklandi, 1 holat javob bermadi) va Delstrigo guruhi 3,2% ( 1/31; 1 rebound). 2,25 mg islatravir dozasi guruhida faqat 1 bemor PDVF (tiklanish) tufayli davolanishni to'xtatdi. Har qanday davolash guruhidagi bemorlar dori-darmonlarga chidamliligi testi standartlariga javob bermaydilar, chunki PDVF ta'rifiga javob beradigan barcha bemorlarda OIV-1 RNK darajasi< 80="" nusxa="" ml.="" 42="" kunlik="" kuzatuv="" davrida="" pdvf="" tufayli="" to'xtatilgan="" 7="" bemorning="" 3="" tasi="" yangi="" rejimga="" o'tgandan="" keyin="" ham="" past="" darajadagi="" viremiyani="">

Buyraklar xavfsizligini tahlil qilish natijalari

96 haftalik kashfiyot tahlillari buyrak xavfsizligi bilan bog'liq muammolarni ko'rsatmadi. Sarum kreatinin har bir tadqiqot tashrifida (1-kun, 48-hafta va 96-haftani o'z ichiga olgan holda) o'lchandi. Taxminan glomerulyar filtratsiya darajasi (eGFR) buyrak kasalligi (MDRD) formulasi o'zgartirilgan dietadan foydalangan holda hisoblanadi.

48 va 96-haftalarda barcha davolash guruhlarining sarum kreatinin va eGFRdagi o'rtacha o'zgarishlar oz edi. 0,25 mg islatravir guruhidagi ikkita bemorda sarum kreatininning boshlang'ich darajasidan -0,5 mg / dL ga ko'payishi kuzatildi, bu keyingi tadqiqot tashrifida hal qilindi: 1 bemor 16-haftada (1,7 mg / dL), ikkinchisi bemor 60-haftada (1,7 mg / dL) va 84-haftada (1,9 mg / dL). Hech qanday bemorda&# 39 sarum kreatininining ≥1.0 mg / dL ko'paymagan yoki ikki baravar ko'paymagan. Islatravirni davolash guruhida 12% (11/90) va Delstrigo guruhida 16% (5/31) eGFR ning pasayishi 30% dan yuqori darajaga nisbatan edi va aksariyat hollarda bu vaqtinchalik edi.

Islatravir davolash guruhidagi bemorlarning 4 foizida (4/90) eGFR< 60ml="" min="" 1.73m2,="" shundan="" 3="" bemor="" vaqtinchalik="">< to'rtinchi="" holatda="" 60ml="" min="" 1.73m2)="" davom="" etgan="" 96-haftaga="" qadar).="" buyrak="" biomarkerlari,="" shu="" jumladan="" siydik="" albumini,="" albumin="" kreatinin="" nisbati,="" b-2="" mikroglobulin="" kreatinin="" nisbati="" yoki="" retinol="" bilan="" bog'lovchi="" oqsil="" kreatinin="" nisbati="" klinik="" jihatdan="" muhim="" o'zgarishlarga="" ega="" emas.="" buyrakdagi="" doravirin="" bilan="" biriktirilgan="" islatravirning="" dozaga="" javob="" munosabati="" kuzatilmadi="" va="" buyrakning="" noxush="" hodisalari="" tufayli="" biron="" bir="" bemor="" davolanishni="">