Lumykras (sotorasib) Yevropa Ittifoqida tasdiqlanishi arafasida: KRAS G12C mutant o'pka saratonini davolash!

Amgen (AMGEN) yaqinda Evropa Dorilar Agentligi (EMA) Inson foydalanish uchun dorivor mahsulotlar qo'mitasi (CHMP) ilgari qabul qilingan kattalar bemorlarini davolash uchun maqsadli saratonga qarshi dori Lumykras (sotorasib) ni shartli tasdiqlashni taklif qiluvchi ijobiy sharh e'lon qilganini e'lon qildi. kamida bitta tizimli davolanishdan so'ng KRAS G12C mutatsiyasiga ega rivojlangan kichik hujayrali o'pka saratoni (KHDAK) bilan. Endi CHMPning fikrlari Yevropa Komissiyasiga (EK) ko'rib chiqish uchun yuboriladi, u odatda 2 oy ichida yakuniy ko'rib chiqish qarorini qabul qiladi. Agar tasdiqlansa, Lumykras KRAS G12C mutatsiyasining Yevropa Ittifoqida birinchi maqsadli terapiyasiga aylanadi, bu NSCLCda eng keng tarqalgan biomarkerlardan biridir. Evropadagi NSCLC bilan kasallangan bemorlarning taxminan 13-15 foizi KRAS G12C mutatsiyasiga ega ekanligi taxmin qilinmoqda.

Sotorasib klinik rivojlanishga kirgan birinchi KRAS G12C inhibitoridir. U AQSh FDA tomonidan 2021 yil may oyida (savdo nomi Lumakras) ilgari kamida bitta tizimli terapiya olgan va FDA tomonidan tasdiqlangan sinov usullari bilan tasdiqlangan davolash uchun tasdiqlangan. KRAS G12C mutatsiyasiga ega, mahalliy rivojlangan yoki metastatik NSCLC bo'lgan kattalar bemorlari. Klinik tadkikotlarda sotorasib bilan davolash ijobiy foyda-xavf xususiyatlariga ega bo'lgan tez, chuqur va uzoq muddatli saratonga qarshi faollikni ko'rsatdi.

Xitoyda sotorasib"ilg'or terapiya dori" sifatida kiritilgan; Milliy tibbiy mahsulotlar boshqarmasi (NMPA) Dori-darmonlarni baholash markazi (CDE) tomonidan joriy yilning fevral oyida. Ushbu belgi o'tmishda kamida bitta tizimli davolanishni olgan KRAS G12C mutatsiyasiga ega mahalliy rivojlangan yoki metastatik NSCLC bemorlarini davolashda foydalanish uchun mo'ljallangan.

Shuni ta'kidlash kerakki, Lumakras 40 yillik tadqiqotlardan so'ng tasdiqlangan birinchi KRAS maqsadli terapiyasidir. Bu KRAS G12C mutatsiyalari bo'lgan mahalliy rivojlangan yoki metastatik NSCLC bemorlarini davolash uchun tasdiqlangan birinchi va yagona maqsaddir. Terapiyaga. NSCLC o'pka saratonining eng keng tarqalgan turi bo'lib, har yili dunyo bo'ylab yangi tashxis qo'yilgan 2,2 million o'pka saratoni holatlarining taxminan 84% ni tashkil qiladi. KRAS mutatsiyasi NSCLCda eng keng tarqalgan haydovchi mutatsiyasi bo'lib, endi u"dori bo'ladigan" maqsad. KRAS mutatsiyalari NSCLC mutatsiyalarining taxminan 25% ni tashkil qiladi; ular orasida KRAS G12C NSCLCda KRAS mutatsiyasining eng keng tarqalgan turi hisoblanadi. Skuamöz bo'lmagan NSCLC bilan kasallangan bemorlarning taxminan 13% KRAS G12C mutatsiyasiga ega.

CHMPning ijobiy sharhi ilg'or NSCLC bilan og'rigan bemorlar kohortida CodeBreaK 100 2-bosqich tadqiqotining ijobiy natijalariga asoslanadi. Ushbu tadqiqot KRAS G12C mutatsiyasiga ega bemorlarda o'tkazilgan eng yirik klinik sinovdir. KRAS G12C mutatsion-musbat NSCLC bilan kasallangan, immunoterapiya va/yoki kimyoterapiya progressivligidan o'tgan 124 nafar bemor kogortasidan olingan ma'lumotlar Lumakrasning yaxshi samaradorlik va tolerantlikka ega ekanligini ko'rsatadi.

Ushbu kohortda kuniga bir marta og'iz orqali 960 mg Lumakras bilan davolangan bemorlarda ob'ektiv javob darajasi (ORR) 37,1% (95% CI: 28,6-46,2), o'rtacha javob davomiyligi (DoR) 11,1 oy va kasallik bor edi. nazorat darajasi (DCR) 80,6% ni tashkil etdi va o'rtacha umumiy omon qolish (mOS) 12,5 oyni tashkil etdi. Davolash bilan bog'liq eng ko'p uchraydigan nojo'ya reaktsiyalar diareya (32%), ko'ngil aynishi (19%) va transaminazalar (ALT va AST) darajasining oshishi (har biri 15%) edi. Davolanish bilan bog'liq eng keng tarqalgan jiddiy (≥ 3-darajali) salbiy reaktsiyalar alanin aminotransferaza (ALT; 6%), aspartat aminotransferaza (AST; 6%) va diareya (4%) darajasining oshishini o'z ichiga oladi. Bemorlarning faqat 7% davolash bilan bog'liq noxush hodisalar tufayli davolanishni to'xtatdi.

Sotorasib (AMG510) kimyoviy tuzilishi (rasm manbai: selleck.cn)

KRAS birinchi kashf etilgan onkogenlardan biridir. Uning mutatsiyalari inson o'smalarining taxminan to'rtdan birida mavjud. Bu onkologik dori vositalarini ishlab chiqish sohasidagi eng aniq maqsadlardan biridir. Afsuski, istiqbolli istiqbollarga qaramay, KRAS uzoq vaqt davomida deyarli zabt eta olmadi. Buning sababi shundaki, oqsil xususiyatsiz, deyarli sharsimon tuzilish bo'lib, aniq bog'lanish joylari yo'q va maqsadli bog'lanish joyini sintez qilish qiyin. Va faol birikmani inhibe qiladi. Bu, shuningdek, KRASni"noabled to drug" ning sinonimiga aylantiradi; Onkologiya dori vositalarini tadqiq qilish va ishlab chiqish sohasidagi maqsad.

Sotorasib (AMG 510) KRAS ni muvaffaqiyatli nishonga olgan va inson klinik rivojlanishiga kirgan birinchi kichik molekula ingibitorlaridan biridir. U G12C mutatsiyasini tashuvchi KRAS oqsilini nishonga olishi mumkin. Sotorasib G12C mutant KRAS oqsilini faollashtirilmagan YaIM bilan bog'lanish holatida qulflash orqali uning proliferatsiya faolligini maxsus va qaytarilmas tarzda inhibe qiladi.

Sotorasibni ishlab chiqish orqali Amgen so'nggi 40 yil ichida saraton kasalligini tadqiq qilishdagi eng og'ir muammolardan birini o'z zimmasiga oldi. Sotorasib klinikaga kirgan birinchi KRASG12C inhibitori hisoblanadi. Hozirda Amgen eng katta va eng keng qamrovli global KRASG12C inhibitörlerini ishlab chiqish loyihasini misli ko'rilmagan tezlikda, 10 dan ortiq dori kombinatsiyalarini va besh qit'ani qamrab olgan klinik sinov maydonchalarini o'rganmoqda. Bugungi kunga qadar Lumakras/Lumykras klinik rivojlanish loyihalari va tijorat maqsadlarida foydalanish orqali butun dunyo bo'ylab 3000 dan ortiq bemorlarni davolagan.