Evobrutinib: Sekin-asta kengayib borayotgan lezyonni (SLE) kamaytiradigan birinchi BTK inhibitori!

Merck (Merck KGaA) yaqinda Ko'p sklerozni davolash va tadqiq qilish bo'yicha Evropa assotsiatsiyasining (ECTRIMS) 37-Kongressida 2-bosqich klinik sinovining keyingi tahlil ma'lumotlarini e'lon qildi, bu tasdiqladi: og'iz, markaziy asab tizimining (CNS) o'tkazuvchanligi. , To'liq kovalent Bruton' ning tirozin kinaz inhibitori (BTKi) evobrutinib markaziy asab tizimidagi (CNS) surunkali yallig'lanish bilan bog'liq miya shikastlanishiga ta'sir qilishi mumkin va bu birinchi bo'lib sekin dilatatsiya lezyonlarini sezilarli darajada kamaytirishi isbotlangan ( sekin kengayib borayotgan lezyon, SEL) BTKi. SEL surunkali, faol, demyelinizatsiya qiluvchi ko'p skleroz (MS) lezyonidir va MS kasalligi rivojlanishining dastlabki ko'rsatkichi hisoblanadi.

2-bosqich tadqiqotining tahlili evobrutinib bilan davolashning SEL hajmiga ta'sirini dastlabki tekshiruvdan 48-haftagacha baholadi. Platsebo bilan solishtirganda, evobrutinib SEL hajmini dozaga bog'liq ravishda kamaytirdi, kuniga ikki marta 75 mg eng yuqori ta'sir ko'rsatdi (p. =0,047). Kichik guruhlar tahlilida, evobrutinibning SEL hajmiga ta'siri, ayniqsa, kasalligi og'irroq bo'lgan bemorlarda aniq edi.

SEL neyron shikastlanishining to'planishi, ayniqsa akson yo'qolishining potentsial natijasidir va uning paydo bo'lishi Gd+ lezyonlari bilan bog'liq o'tkir yallig'lanish bilan hech qanday aloqasi yo'q. Bu natijalar, shuningdek, Gd{1}} lezyonlarining qisqarishi bilan birgalikda, evobrutinib o'tkir va surunkali neyroyallig'lanishni kamaytirishi mumkinligini ko'rsatadi, bu birgalikda nogironlikning yomonlashishiga yordam beradi. Ushbu tahlil birinchi marta BTK ingibitorlari takroriy MS bilan og'rigan bemorlarda SEL hajmini sezilarli darajada kamaytirishi mumkinligini ko'rsatadi, bu RMSni davolashda evobrutinibning ta'sir mexanizmini qo'llab-quvvatlash uchun qo'shimcha dalillarni taqdim etadi va bu molekulaning neyrodejeneratsiya va neyrodejeneratsiyaga potentsial ta'sirini ta'kidlaydi. kasallikning rivojlanishi.

SEL hajmini o'lchashdan tashqari, qon neyrofilamentining engil zanjiri (NfL) darajasini baholash MS kasalligining rivojlanishini baholashning yana bir yangi usuli hisoblanadi. Ilgari bo'lingan ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, evobrutinib 12-haftadayoq qondagi NfL darajasini sezilarli darajada kamaytirdi va oxirgi tahlil paytida NfL darajasi 24-haftada ham pasaymoqda.

Yig'ilishda e'lon qilingan 2-bosqich sinovining o'limdan keyingi tahlilidan olingan yana bir yangi ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, NfL ning yuqori boshlang'ich darajalari magnit-rezonans tomografiya (MRI) lezyonlari faolligining takrorlanishi va oshishini bashorat qilishi mumkin. Platsebo yoki 25 mg evobrutinib (kuniga bir marta) bilan solishtirganda, 75 mg evobrutinib (kuniga bir marta) yoki 24 haftalik davolanish davrida kuniga ikki marta, hatto yuqori boshlang'ich NfL darajasiga ega bo'lgan rivojlangan MS bemorlarida ham MRI va takrorlanish natijalarini kamaytirishi mumkin. NfL ma'lumotlari va SEL ma'lumotlarining dastlabki topilmalari kasallikning rivojlanishida evobrutinibning potentsial afzalliklarini ko'rsatishda davom etmoqda.

Yig'ilishda otoimmün kasalliklarda BTK inhibitorlarining eng keng qamrovli xavfsizlik ma'lumotlari to'plami ham e'lon qilindi. Tahlil tizimli qizil yuguruk (SLE) va revmatoid artrit (RA) RMS bilan og'rigan 1083 bemorning 3-bosqich 2 klinik sinovlarining jami ma'lumotlaridan foydalanadi, shu jumladan turli dozalarda (kuniga bir marta 25 mg yoki 75 mg yoki kuniga 2 marta 50 mg yoki 75 mg). Tahlil shuni ko'rsatdiki, evobrutinib odatda yaxshi muhosaba qilingan va platsebo bilan solishtirganda noxush hodisalarning tez-tezligi ko'rsatmalar va sinovlar bo'yicha o'xshash edi. Xabar qilingan eng tez-tez uchraydigan nojo'ya hodisalar siydik yo'llarining infektsiyalari (9,5% ga nisbatan 8,5% [platsebo]), nazofaringit (7,3% ga qarshi 5,5% [platsebo]), diareya (6,2% ga nisbatan 4,8% [platsebo]) va C ning yuqori darajadagi aminotransferaza (ALT) edi. ) (2,9% va 1,5% [platsebo]). Jigar transaminazasining ko'tarilishi asemptomatikdir va preparatni qo'llashni to'xtatgandan keyin qaytariladi.

Denni Bar Zoxar, MD, Merck kompaniyasining sog'liqni saqlash biznesining global rivojlanishi bo'limi boshlig'i, shunday dedi: “Nogironlikning rivojlanishi va to'planishining samarali oldini olish uchun RMSning erta surunkali neyroyallig'lanishi uchun yangi davolash usullariga shoshilinch ehtiyoj bor. Evobrutinib - bu SEL va NfL bo'yicha birinchi turdagi. Sinfda) BTKi ma'lumotlari kasallikning rivojlanishini bashorat qilish uchun ko'rib chiqiladi, bu bizning evobrutinibning MS relapsli bemorlar uchun eng yaxshi davolash usuli sifatida potentsialiga bo'lgan ishonchimizni yanada tasdiqlaydi."

evobrutinib kimyoviy tuzilishi

Ko'p skleroz (MS) markaziy asab tizimining surunkali yallig'lanish kasalligi bo'lib, yoshlarda eng ko'p uchraydigan shikastlanmagan, nogiron nevrologik kasallikdir. Hisob-kitoblarga ko'ra, butun dunyo bo'ylab taxminan 2,8 million odam MS bilan kasallangan. Semptomlar har xil bo'lishi mumkin bo'lsa-da, MSning eng keng tarqalgan belgilari loyqa ko'rish, ekstremitalarda uyqusizlik yoki karıncalanma, kuch va muvofiqlashtirish muammolarini o'z ichiga oladi. Ko'p sklerozning takroriy turi eng keng tarqalgan.

Evobrutinib (M2951) hozirda MS uchun davolash sifatidagi salohiyatini o'rganish uchun klinik ishlanmada. Preparat og'iz orqali yuboriladigan, Bruton's tirozin kinazining (BTK) yuqori selektiv inhibitoridir. BTK turli xil immun hujayralari, shu jumladan B limfotsitlari va makrofaglarning rivojlanishi va faoliyatida muhim rol o'ynaydi.

Evobrutinib T hujayralariga to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qilmasdan, ko'payish, antikorlar va sitokinlarning chiqarilishi kabi asosiy B hujayralari javoblarini inhibe qilish uchun mo'ljallangan. BTK inhibisyonu otoantikor ishlab chiqaruvchi hujayralarni inhibe qiladi deb ishoniladi. Preklinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, BTK inhibisyonu ba'zi otoimmün kasalliklarga terapevtik ta'sir ko'rsatishi mumkin. Hozirgi vaqtda global III bosqich klinik rivojlanish loyihasi MSni davolash uchun evobrutinibni baholamoqda. Loyiha 2 ta asosiy bosqich III tadqiqotini o'z ichiga oladi, EVOLUTION RMS 1 va 2. Evobrutinib hozirda klinik ishlab chiqilmoqda va hech bir davlat tomonidan tasdiqlanmagan.