Eprenetapopt + azatsitidin samarali! --- 1/2

AML kattalar leykemiyasining eng keng tarqalgan turi bo'lib, 60 yosh va undan katta odamlarda eng ko'p uchraydi. Kasallik anormal, etuk bo'lmagan oq qon hujayralarining ko'payishi bilan tavsiflanadi, bu esa normal qon hujayralari ishlab chiqarilishiga putur etkazadi. AML yangi bo'lishi mumkin, boshqa gematologik kasalliklarning rivojlanishi yoki ikkinchisining oldingi kasalliklari tufayli kimyoterapiya yoki radioterapiya bilan davolanishi mumkin. Ikkilamchi AML prognozi yangi AMLga qaraganda yomonroq. TP53 mutatsiyalari yomon umumiy prognoz bilan bog'liq. Yangi tashxis qo'yilgan bemorlarning 20% ​​ga yaqini, 30% dan ortiq davolash bilan bog'liq bo'lgan bemorlar va 70-80% murakkab karyotipli bemorlar TP53 mutatsiyasiga ega.

P53 o'simtani bostiruvchi gen - inson o'smalarining eng keng tarqalgan mutant geni bo'lib, inson o'smalarining taxminan 50% ini tashkil qiladi. Bu mutatsiyalar, odatda, saratonga qarshi dori -darmonlarga chidamlilik va umumiy omon qolishning yomonligi bilan bog'liq bo'lib, saraton kasalligini davolashda qondirilmagan katta tibbiy ehtiyojdir.

eprenetapopt ta'sir mexanizmi

eprenetapopt (APR-246)-mutant p53 faolligini tiklaydigan va apoptozni qo'zg'atadigan kichik molekula. eprenetapopt-bu sistein orqali mutant p53 bilan bog'laydigan va p53 ning yovvoyi konformatsiyasi va funktsiyasini tiklaydigan Maykl retseptorlari bo'lgan metilen xinuklidinon (MQ) faol birikmasiga aylantirilishi mumkin bo'lgan oldingi dori. eprenetapopt mutatsiyaga uchragan va inaktivatsiyalangan p53 oqsilini qayta faollashtirishi, shu bilan inson saraton hujayralarining dasturlashtirilgan o'limiga olib kelishi ko'rsatilgan.

eprenetapopt turli xil qattiq saraton va gematologik saraton kasalliklarida, shu jumladan MDS, AML va tuxumdon saratonida preklinik klinik o'simtaga qarshi faollikni kuzatgan. Bundan tashqari, eprenetapopt saratonga qarshi an'anaviy dorilar bilan (masalan, kimyoterapiya), shuningdek, yangi mexanizmga asoslangan saratonga qarshi dorilar va immuno-onkologik nazorat punkti ingibitorlari bilan kuchli sinergik ta'sir ko'rsatishi kuzatilgan.

Klinik preklinik tekshiruvlardan tashqari, 1/2 bosqich klinik loyihasi yakunlandi, bu eprenetapoptning xavfsizligi, biologik va tasdiqlangan klinik reaktsiyasi, gematologik malignitiyalar va TP53 gen mutatsiyasiga ega qattiq o'smalarga klinik javob berishini tasdiqladi. TP53 mutantli MDSni birinchi bosqichda davolashda azasitidin (AZA) bilan birgalikda eprenetapoptning 3-bosqich klinik sinovi yakunlandi, ammo to'liq remissiya tezligining (ORR) birlamchi statistik yakuniy nuqtasiga erishilmagan. TP53 mutant AMLni birinchi bosqichda davolashda venetoklaks va azatsitidin (AZA) bilan birlashtirilgan eprenetapoptning 1/2 bosqichli klinik tekshiruvi to'liq javob berish tezligining (CRR) asosiy samaradorlik nuqtasiga yetdi. Hozirgi vaqtda gematologik malignitalar va qattiq o'smalarni davolash uchun eprenetapoptning boshqa klinik sinovlari davom etmoqda.

Amerika Qo'shma Shtatlarida FDA MDSni davolash uchun eprenetapoptga yangi dori vositasini (BTD), etim dori belgisini (ODD) va tezkor izni (FTD) berdi. Bundan tashqari, FDA AMLni davolash uchun eprenetapopt ODD va FTD ni ham berdi. Evropada, Evropa dori agentligi (EMA), shuningdek, MDS va AMLni davolash uchun etim dori nomini eprenetapoptga berdi.

Eprenetapoptdan tashqari, Aprea AP5-548 preparatiga ham ega, bu yangi avlod kichik molekulali p53 reaktivatori bo'lib, u TP53 mutant saraton hujayralari og'zaki biologik mavjudligini ko'rsatadi va eprenetapopt bilan solishtirganda samaradorligini oshiradi. Bu samarali va o'simtali sichqonlarga og'iz orqali yuborilganidan keyin in vivo o'simtaning o'sishini inhibe qilgan.