Merck evobrutinib: asab buzilishi / yallig'lanishining asosiy biomarkerlarini kamaytiradigan birinchi BTK inhibitori!

Nemis farmatsevtika giganti Merck (Merck KGaA) yaqinda 2021 yilda Amerika Nevrologiya Akademiyasining (AAN) 73-yillik yig'ilishida platsebo nazorati ostida randomizatsiyalangan II bosqich sinovidan olingan ma'lumotlarni e'lon qildi. Sinov shuni ko'rsatdiki, ko'p skleroz (MSda) bemorlarda, og'iz orqali, yuqori darajada selektiv BTK inhibitori evobrutinib bilan davolash qonning neyrofilament yorug'lik zanjiri (NfL) darajasini sezilarli darajada kamaytirdi, bu asab buzilishi va yallig'lanishning asosiy biomarkeri.

Shuni aytib o'tish joizki, evobrutinib birinchi va yagona BTK inhibitori bo'lib, u MS bemorlarida asab buzilishi va yallig'lanishining asosiy biomarkerlarini kamaytirishi isbotlangan. Qonda NfL darajasining ko'tarilishi neyronlarning shikastlanishi va yallig'lanishi bilan bog'liq bo'lib, kelajakda miya atrofiyasi va kasallikning rivojlanishini taxmin qilishi mumkin.

Shveytsariyaning Bazel universiteti kasalxonasi Multiple skleroz markazi direktori, professor Jens Kuhle shunday dedi: “Blood NfL - bu kasallikning faolligini va davolanishga javobni nazorat qila oladigan biomarker. Bu MS bemorlari uchun boshqa standart klinik ko'rsatkichlarga qaraganda unchalik og'ir bo'lmagan va sezgirroq bo'lishi mumkin. Ushbu ma'lumotlar evobrutinibning sklerozning klinik yo'nalishini tartibga solishda mumkin bo'lgan roli to'g'risida asosiy tushunchalarni beradi va bundan tashqari evobrutinib tomonidan BTK ning inhibatsiyasi ko'p skleroz bilan bog'liq to'qimalarning shikastlanishini kamaytirishi mumkin."

Qayta tiklanadigan multipl skleroz (RMS) bo'lgan bemorlarda evobrutinibning platsebo-nazorat ostida o'tkazilgan II bosqichida o'tkazilgan post-hoc tahlil NfL boshlang'ich qiymatlari va kamida bitta postfinal NfL qiymati bo'lgan 166 bemorni baholadi. Ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, platsebo guruhi bilan taqqoslaganda evobrutinib 75 mg BID (kuniga ikki marta) guruhi NfL darajasining 12 va 24-haftalarida eng katta nisbiy pasayishiga ega edi. Hozirgi kunda kuniga ikki marta dozalash rejimi 75 mg BID ta'siriga teng ekvivalenti 2021 yilda bemorlarni ro'yxatga olishni yakunlashni rejalashtirgan III bosqich loyihasida baholanmoqda.

Ushbu II bosqich tadqiqotining asosiy natijalari 2019 yilda New England Journal of Medicine jurnalida e'lon qilingan. NfLning ko'payishi MSning klinik nogironligi va miya atrofiyasi bilan bog'liq bo'lganligi sababli, ushbu natijalar pasayishni tasdiqlovchi oldingi klinik tekshiruv ma'lumotlari bilan birlashtirilgan. T1 Gd + lezyonlari va yillik qaytalanish darajasi (ARR), BTK ning evobrutinib bilan inhibatsiyasi markaziy asab tizimiga ham ta'sir qilishi mumkin degan farazni yanada qo'llab-quvvatlaydi. Asab tizimidagi (CNS) MSning yallig'lanish va progressiv jihatlari.

AAN yillik yig'ilishidagi boshqa og'zaki ma'ruzada, RMS kasallaridan ajratilgan B hujayralaridagi BTK va faollashtirilgan (fosforillangan) BTK (pBTK) darajasi sinovdan o'tkazildi. Natijalar evobrutinibning MS bemorlarining CNS patologiyasiga ta'sirini yanada qo'llab-quvvatlaydi. pBTK RMS bemorlarining B hujayra quyi to'plamlarida, shu jumladan T-bet va CXCR3 ni ifodalovchi B xotira hujayralarida yuqori darajada namoyon bo'ladi. Evobrutinib CXCR3+ xotira B hujayralarining inson CNS endotelial hujayrasining bir qatlamli qatlami orqali migratsiyasini pasaytiradi, bu esa evobrutinib patogen B hujayralarining faolligiga ta'sir qilishi va MS ning rivojlanishini tartibga solishi mumkin.

Bundan tashqari, 27-may kuni o'tkazilgan triMS on-layn konferentsiyasida e'lon qilinadigan kashfiyot tahlilida RMS bemorlarining miya omurilik suyuqligi (CSF) da evobrutinib tarqalishi va plazmadagi konsentratsiyasi o'rtasidagi bog'liqlik baholandi. Plazma va miya omurilik suyuqligi namunalari II bosqich ochiq yorliq kengaytmasi (OLE) tadqiqotida 75 mg BID bilan davolangan MS bemorlarining kichik guruhidan to'plandi. Evobrutinib tahlilga kiritilgan barcha bemorlarning miya omurilik suyuqligida aniqlangan (n=9). Serebrospinal suyuqlik kontsentratsiyasi asosan erkin plazmadagi konsentratsiyaga teng. Bu shuni ko'rsatadiki, evobrutinib periferik hujayralardagi BTKni inhibe qilish bilan bir qatorda MS hujayralarida BTKni ifodalovchi B hujayralari va miyeloid hujayralarni ham inhibe qilishi mumkin, bu esa MS kasallikning rivojlanishiga ta'sir qilishi mumkin.

Merni Sog'liqni saqlashning biznesni rivojlantirish bo'yicha global rahbari Denni Bar Zohar shunday dedi: "Umuman olganda, hozirgi klinikgacha va klinik ma'lumotlar evobrutinib kasallik faoliyati va rivojlanishi bilan bog'liq bo'lgan MS mexanizmlarini inhibe qilishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Bundan tashqari, markaziy asab tizimi nashr etildi va taqdim etildi. Tizimga kirib borish xususiyatlari va BTK ning juda yuqori bandlik darajasi, ushbu topilmalar evobrutinibning sklerozli bemorlarni davolashda katta imkoniyatlarini tasdiqlaydi."

Evobrutinibning kimyoviy tuzilishi (rasm manbai: medchemexpress.cn)

Multipl skleroz (MS) - bu surunkali yallig'lanishli markaziy asab tizimi kasalligi va yoshlarda eng ko'p uchraydigan shikast etkazuvchi, nogiron kasallik. Dunyo bo'ylab taxminan 2,8 million kishi sklerozdan aziyat chekmoqda. Semptomlar har xil bo'lishi mumkin bo'lsa-da, MSning eng keng tarqalgan alomatlari orasida loyqa ko'rish, ekstremitalarda karaxtlik yoki karıncalanma, kuch va muvofiqlashtirish muammolari mavjud. Multipl sklerozning takrorlanish turi eng keng tarqalgan.

Evobrutinib (M2951) hozirgi kunda multipl skleroz (MS) davolash usuli sifatida o'z imkoniyatlarini o'rganish uchun klinik rivojlanmoqda. Preparat Bruton&# 39 tirozin kinazasining (BTK) og'zaki, yuqori darajada selektiv inhibitori hisoblanadi. BTK turli xil immunitet hujayralarining, jumladan B limfotsitlari va makrofaglarining rivojlanishi va faoliyatida muhim rol o'ynaydi.

Evobrutinib T hujayralariga bevosita ta'sir qilmasdan proliferatsiya, antikorlar va sitokinlarning tarqalishi kabi B hujayralarining asosiy reaktsiyalarini inhibe qilish uchun mo'ljallangan. BTK inhibisyonu otoantikor ishlab chiqaruvchi hujayralarni inhibe qiladi deb ishoniladi. Klinikadan oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, BTK inhibisyoni ba'zi bir otoimmun kasalliklarga terapevtik ta'sir ko'rsatishi mumkin. Hozirgi vaqtda global III bosqichda klinik rivojlanish loyihasi MSni davolash uchun evobrutinibni baholamoqda. Loyiha 2-bosqich III bosqichlarini o'z ichiga oladi, EVOLUTION RMS 1 va 2. Evobrutinib hozirda klinik rivojlanish bosqichida va hech bir davlat tomonidan tasdiqlanmagan.