u AQSh FDA Merckning HIF-2a inhibitori - MK-6482 ning dori-darmonlarni kashf etish: noyob buyrak saratonini davolash!

Merck& Yaqinda Co AQSh oziq-ovqat va dori-darmon ma'muriyati (FDA) Meroks& bo'lgan gipoksiya qo'zg'atuvchi omil-2 (HIF-2a) inhibitori MK-6482 inhibitori, ya'ni Merck& Co onkologiya Hippel-Lindau sindromi (Von Hippel-Lindau kasalligi, VHL sindromi, VHL kasalligi) bilan bog'liq bo'lgan aniq hujayrali buyrak hujayrali karsinomasi (ccRCC) bo'lgan bemorlarni davolash uchun quvur liniyasidagi yangi nomzod. Bundan tashqari, FDA, shuningdek, VHL kasalligini davolash uchun MK-6482 etimlarga qarshi dori tayinlash (ODD) ni ham taqdim etdi. Eslatib o'tamiz, HIF-2a ning kashf qilinishiga olib kelgan VHL biologiya tadqiqotlari 2019 yilda fiziologiya yoki tibbiyot bo'yicha Nobel mukofotiga sazovor bo'ldi.

BTD - bu FDA tomonidan 2012 yilda jiddiy yoki hayot uchun xavfli kasalliklarni davolashni rivojlantirish va qayta ko'rib chiqishni tezlashtiradigan yangi dori-darmonlar kanali bo'lib, ushbu dori mavjud kasalliklarga nisbatan kasallikning holatini sezilarli darajada yaxshilashi mumkinligi haqida dastlabki klinik ma'lumotlar mavjud. terapevtik dorilar. Yangi tibbiyot. BTD tomonidan olingan dorilar, bemorlarni eng qisqa vaqt ichida davolanishning yangi usullari bilan ta'minlanishini ta'minlash uchun, ishlab chiqarish jarayonida FDA yuqori darajali mutasaddilarini, jumladan, yaqinroq ko'rsatmalarni olishlari mumkin.

"Ortim Drug" giyohvand moddalari kam uchraydigan kasalliklarning oldini olish, davolash va tashxislash uchun ishlatiladigan dorilarga taalluqlidir, va kam uchraydigan kasalliklar"&tirnoq; Amerika Qo'shma Shtatlarida kamdan-kam uchraydigan kasalliklar 200 mingdan kam bemorlarga ega kasalliklarga ishora qiladi. Kam uchraydigan kasalliklarga qarshi dori-darmonlarni ishlab chiqarishni rag'batlantirish turli xil klinik rivojlanish imtiyozlarini o'z ichiga oladi, masalan, klinik sinov xarajatlari, FDA foydalanuvchisining to'lovlarini kamaytirish va klinik tadqiqotlar bilan bog'liq soliq kreditlari. FDA' sinov dizaynida yordam berish va dori sotilgandan keyin tasdiqlangan ko'rsatkichlar uchun 7 yillik bozorning eksklyuziv davri.

Ushbu BTD va ODD kvalifikatsiyasi VHL bilan bog'liq bo'lgan ccRCC bemorlarini davolashda MK-6482 ni baholagan II fazali klinik sinov (NCT03401788) natijalariga asoslangan. ASCO-ning 2020 yilgi yillik yig'ilishida birinchi marta e'lon qilingan ma'lumotlar MK-6482 monoterapiyasi barqaror remissiyani ko'rsatdi va tasdiqlangan ob'ektiv javob darajasi (ORR) 27,9% (17/61; 95% CI: 17.1-40.8), median remissiya davomiyligi (DOR) erishilmagan (oralig'i: 9.1-39.0 hafta).

VHL sindromi ko'plab a'zolarga ta'sir etadigan noyob genetik kasallikdir. Bu bemorlarni ko'plab saraton, shu jumladan buyrak hujayrali karsinomini rivojlanishiga olib keladi. Saraton hali ham VHL sindromi bo'lgan bemorlarda o'limning asosiy sabablaridan biri hisoblanadi. Hozirgi vaqtda tasdiqlangan tizimli davolash rejasi yo'q, shuning uchun davolanishning yangi usullariga shoshilinch ehtiyoj mavjud. Yuqorida aytib o'tilgan II bosqich sinovlari natijalari MK-6482 ning foydalari to'g'risida dalolat beradi va HIF-2 a inhibitori ushbu bemorlarga qanday ta'sir qilishi mumkinligi to'g'risida keyingi tadqiqotlarni qo'llab-quvvatlaydi.

Doktor Scot Ebbinghaus, Merck tadqiqot laboratoriyalarining klinik tadqiqotlar bo'yicha vitse-prezidenti shunday dedi: "Merckning diversifikatsiyalangan va keng qamrovli onkologiya mahsulotlari liniyasi muhtoj bemorlarga innovatsion yangi davolash usullarini taklif qiladi. FDA ushbu malakalarni MK-6482 qo'llab-quvvatlashiga beradi. Preparat VHL kasalligi bilan kasallangan ayrim bemorlarda HIF-2a ni nishonga olish potentsialiga ega. Hozirgi vaqtda ushbu bemorlarda davolanishning cheklangan usullari mavjud bo'lib, ular yaxshi o'smalar va turli xil saraton, shu jumladan buyrak hujayrali karsinoma xavfiga ega.&tirnoq;

MK-6482 (Rasm manbasi: medchemexpress.com)

VHL sindromi bu noyob irsiy kasallik bo'lib, 36000 kishiga ta'sir qiladi (dunyo bo'ylab 200,000 holatlar, AQShda 10000 hol). VHL sindromi bilan og'rigan bemorlarda qon tomir o'smalari va turli xil saraton kasalliklari, shu jumladan RCC ham rivojlanish xavfi mavjud. RHK VHL sindromli bemorlarning 60 foizida uchraydi, bu VHL sindromi bo'lgan bemorlarda o'limning asosiy sababidir.

Buyrak hujayralari karsinomasi (RCC) hozirgi kunda buyrak saratonining eng keng tarqalgan turidir. Buyrak saratonining 10 holatidan 9 ga yaqini - RMK, va RMKning 10 ta holatidan 7 ga yaqini - aniq hujayrali karsinoma (ccRCC). Hisob-kitoblarga ko'ra, 2018 yilda dunyo bo'ylab taxminan 403,000 buyrak saratoni tashxisi qo'yilgan va taxminan 175000 kishi ushbu kasallikdan vafot etgan. Hisob-kitoblarga ko'ra, faqatgina AQShda, tasdiqlangan buyrak saratoni bilan kasallanishning yangi holatlari va 2020 yilga kelib 15000 ga yaqin o'lim holatlari qayd etiladi.

VHL geni muhim o'simta bostiruvchi gen bo'lib, uning mutatsiyasi VHL sindromli bemorlarda birinchi marta aniqlangan. VHL oqsili o'simta bostiradigan oqsil bo'lib, uning inaktivatsiyasi o'sma kasallarida gipoksiya induktsiya qiluvchi omil-2 (HIF-2) oqsilini g'ayritabiiy ravishda faollashtirishi mumkin. VHL o'simta bostiruvchi oqsilining bunday inaktivatsiyasi kCRCC o'smalarining 90% dan ortig'ida kuzatiladi, bu saraton hujayralarida gipoksiya induktsiya qiluvchi omil (HIF) oqsilining to'planishi va faollashishiga, qon tomirlarini faollashtiradigan va yolg'on signal beruvchi gipoksiya, qon tomirlarini shakllantiradi va o'smalar o'sishini rag'batlantiradi.

MK-6482 (ilgari PT2977 deb nomlanuvchi) bu HIF-2a inhibe qilish, hujayralar o'sishini blokirovka qilish, ko'payish va g'ayritabiiy qon tomirlari shakllanishining oldini olishga qaratilgan yangi, kuchli va tanlab olinadigan og'izdan chiqadigan HIF-2a inhibitori. MK-6482 Petolon Therapeutics tomonidan ishlab chiqilgan va Merck 2019 yil may oyida boshlang'ich badal bilan 1.05 milliard AQSh dollari va 1.15 milliard AQSh dollari miqdoridagi to'lov bilan Petolon terapevtikasini sotib olgan.

Hozirgi vaqtda MK-6482 ko'plab klinik ishlarda baholanmoqda. VHL bilan bog'liq bo'lgan ccRCC (NCT03401788) ni davolash uchun II fazaga qo'shimcha ravishda, MK-6482 ning klinik rivojlanish rejasi ilg'or RCCni davolash uchun III bosqichni (MK-6482-005; NCT04195750) o'z ichiga oladi. ilg'or buyrak saratonining I / II bosqichi dozasini oshirish va dozani uzaytirish sinovini (NCT02974738) o'z ichiga olgan rivojlangan qattiq o'smalarni davolash.