AQSh FDA tomonidan Novartis STAMP inhibitori Asciminib 2 Dori-darmonlarga qarshi kashfiyotlar berildi!

Yaqinda Novartis AQShning oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) maqsadli saratonga qarshi dori-darmonli askiminib (ABL001) ni ikkita yangi dori malakasiga (BTD) ega ekanligini e'lon qildi: (1) Davolash uchun kamida ikkitasi oldin tirozin kinaz inhibitori qabul qilingan ( TKI) davolash, Filadelfiya xromosoma-musbat surunkali miyelojenik leykemiya (Ph + CML-CP) katta yoshdagi bemorlar; (2) Ph + CML-CP kattalar T315I mutatsiyasiga ega bemorlarni davolash uchun.

So'nggi bir necha o'n yilliklar ichida surunkali miyelenik leykemiya (KML) ni davolash katta yutuqlarga erishgan bo'lsa-da, davolangan ayrim bemorlar dori-darmonlarga chidamliligi va murosasizligi tufayli davolash maqsadlariga erishishda qiynalishadi. Davolashning ozgina variantlari qolganda, keyingi parvarishdagi bemorlar rivojlanish xavfi ostida qolishlari mumkin.

Asciminib - bu STAMP inhibitori bo'lib, unga ilgari AQSh FDA tomonidan Fast Track Status (FTD) berilgan. Preparat BCR-ABL1 oqsilining miristoyl cho'ntagiga (STAMP) maxsus qaratilgan bo'lib, u BCR-ABL1 ni nofaol konformatsiyaga soladi. Hozirgi vaqtda bozorda raqobatdosh dorilar BCR-ABL1 oqsilining ATP bilan bog'lanish joyi bilan birlashtirilgan. Asciminib kinazning boshqa qismida, ya'ni ABL miristoyl cho'ntagida harakat qilish orqali harakat qiladi.

STAMP inhibitori sifatida asciminib BCR-ABL1 ning ATP bilan bog'lanish joyidagi mutatsiyalarni engib chiqishi mumkin, bu esa KMLni keyingi davolashda TKI qarshiligini hal qilishga yordam beradi va maqsaddan tashqari faoliyatni hal qiladi va shu bilan bemorlarning prognozini yaxshilaydi. Hozirgi vaqtda Novartis ko'plab terapiya o'tkazgan KML bemorlari uchun astsiminibni, shuningdek yangi tashxis qo'yilgan KML bemorlarini davolash uchun boshqa TKIlarni baholash uchun bir qator klinik sinovlarni o'tkazmoqda.

FDA asciminib BTD-ni quyidagilarga asoslanib berdi: (1) Kamida 2 TKIga chidamli yoki toqat qilmaydigan Ph + CML-CP bo'lgan katta yoshli bemorlarda o'tkazilgan ASCEMBL III bosqichi tadqiqotlari natijalari. Asciminib va ​​Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, Pfizer mahsuloti) taqqoslandi; (2) I bosqichi natijalari, tadqiqotda Ph + CML bemorlari qatnashdi, ularning ba'zilari T315I mutatsiyasiga ega.

Ushbu ikkita tadqiqot natijalari 2020 yilgi Amerika Gematologiya Jamiyati (ASH) yillik yig'ilishida e'lon qilindi. Novartis 2021 yilning birinchi yarmida FDA Onkologiya Excellence Center-ning real vaqtda onkologik tekshiruv loyihasi doirasida ko'rib chiqish uchun asciminib uchun marketing arizasini topshirishni rejalashtirmoqda.

Asciminib kimyoviy tuzilishi (rasm manbai: medchemexpress.cn)

So'nggi yillarda KMLni davolash ilgarilab bormoqda. Klinisyenler Ph + KML kasallarini davolashda bir nechta TKIlardan birini tanlashi mumkin, jumladan Novartis's Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) va Tasigna (nilotinib, Nilotinib). Dori terapiyasini olayotgan bemorlarning ko'pi 10 yildan keyin ham tirik, ammo ular hali ham kasallik rivojlanish xavfi ostida.

Dastlabki davolanishga chidamli bemorlar boshqa TKIga o'tishlari mumkin bo'lsa-da (ya'ni ketma-ket TKI terapiyasi), ko'plab tasdiqlangan davolash usullari ABL1 kinazasida bir xil ATP bog'lanish joyiga qaratilgan. Ushbu muolajalar orasidagi o'xshashlik kinazaning bir mintaqasidagi mutatsiyalar ko'plab dori-darmonlarni samarasiz bo'lishiga olib kelishi mumkinligini anglatadi. Boshqacha qilib aytganda, TKIni ketma-ket davolash dori-darmonlarga chidamliligi va intoleransining oshishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

ASCEMBL 3 bosqichini o'rganish kamida ikkita TKIga chidamli yoki toqat qilmaydigan Ph + CML-CP bemorlarida o'tkazildi. Tadqiqotda 233 bemorga tasodifiy ravishda askiminib (kuniga ikki marta 40 mg, n=157) yoki Bosulif (kuniga bir marta 500 mg, n=76) qabul qilish tayinlandi.

Ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, tadqiqot birlamchi yakuniy nuqtaga etgan: davolashning 24-haftasida Bosulif guruhiga nisbatan asiminib guruhidagi asosiy molekulyar reaktsiya darajasi (MMR) deyarli ikki baravarga oshgan (25,5% ga nisbatan 13,2%; ikkala qo'l p=0,029). Bundan tashqari, davolanishning 24-haftasida to'liq sitogenetik reaktsiya darajasi Bosulif guruhi bilan taqqoslaganda (CCyR: 40,8% va 24,2%) nisbatan astsiminib guruhida yuqori bo'ldi va chuqur molekulyar javob darajasi (DMR) yuqori: 10,8% asciminib guruhida bemorlarning 8,9% Bosulif guruhidagi 5,3% va 1,3% bilan solishtirganda MR4 va MR4,5 ga erishdilar.

Asciminib guruhida va Bosulif guruhida 3-darajali nojo'ya hodisalar (AE) paydo bo'lishi mos ravishda 50,6% va 60,5% ni tashkil etdi. Asciminib guruhida nojo'ya hodisalar tufayli davolanishni to'xtatgan bemorlarning nisbati 5,8% ni tashkil etdi, Bosulif guruhidagi 21,1% bilan. Xuddi shunday, astsiminib guruhida dozani to'xtatish va / yoki dozani to'g'rilashni talab qiluvchi noxush hodisalarning chastotasi Bosulifdan past (37,8% va 60,5%). ASH yillik yig'ilish ma'lumotlari oxirida, Bosulif guruhiga nisbatan askiminib guruhidagi bemorlarning yuqori qismi davolanishda davom etmoqda (61,8% va 30,3%).

Asiminib guruhida eng ko'p uchraydigan ≥3 darajadagi nojo'ya hodisalar (kasallanish> 10%) trombotsitopeniya (17,3%) va neytropeniya (14,7%), Bosulif guruhida esa alanin aminotransferaza (ALT) (14,5%) ko'tarilgan, neytropeniya (11,8%) va diareya (10,5%). Asciminib guruhidagi ikki bemor (1,3%) vafot etdi (ishemik insult va arterial emboliya); Bosulif guruhida bitta (1,3%) bemor (septik shokda) vafot etdi. Eng ko'p uchraydigan noxush hodisalar (barcha darajalar; -20%): Bosimif guruhidagi trombotsitopeniya (28,8%) va neytropeniya (21,8%), Bosulif guruhidagi diareya (71,1%) va ko'ngil aynish (46,1%), ko'tarilgan ALT (27,6) %), qusish (26,3%), terida toshma (23,7%), ko'tarilgan aspartat aminotransferaza (21,1%), neytropeniya (21,1%) va trombotsitopeniya (18,4%).