Savolitinib ko'plab kutilmagan hodisalarga ega va ko'plab saraton kasalliklarini davolash uchun katta imkoniyatlarga ega

MET yo'lining g'ayritabiiy faollashuvi ko'plab saraton turlarida, ayniqsa o'pka saratonida uchraydi, bu juda muhim haydash maqsadi. MET proto-onkogeni odamning 7-xromosomasining uzun qo'lida mavjud va kodlangan oqsil mahsuloti tirozin kinaz faolligiga ega bo'lgan c-MET oqsilidir. Haddan tashqari faollashtirilgan HGF / MET yo'li orqali shishlar g'ayritabiiy tarqalish va tajovuzkorlikni olishi mumkin.

Savolitinib (AZD6094) Hutchison Whampoa Pharmaceuticals tomonidan kashf etilgan va hozirda Hutchison Whampoa Pharmaceuticals va AstraZeneca tomonidan birgalikda ishlab chiqilgan. Bu juda selektiv c-Met retseptorlari tirozin kinaz inhibitori. Bu yil&tibbiyot konferentsiyasida Savolitinib hayratda qoldi va davolanish uchun katta imkoniyatlarni namoyish etdi.

1. MET papiller buyrak hujayrasi karsinomasi prognoziga ta'sir qiladi, MET inhibitörleri standart davolashdan yaxshiroqdir

Papillyar buyrak karsinomasi (PRCC) buyrak xujayralarining eng keng tarqalgan turi bo'lib, buyrak bezgak kasalliklarining taxminan 10-15 foizini tashkil qiladi. MET onkogen mutatsiyalari ba'zi PRCC bemorlarining patogenezi bo'lishi mumkinligi sababli, MET mutatsion signalizatsiya yo'lini inhibe qilish maqsadga muvofiq terapiya bo'lishi mumkin. 2020 yilgi Amerika Klinik Onkologiya Konferentsiyasi (ASCO) Savolitinib samaradorligini MET tomonidan boshqariladigan PRCC-da standart sunitinib davolash bilan taqqoslaganda yanada baholash uchun III bosqich SAVOIR tadqiqot natijalarini e'lon qildi.

Bu ochiq yorliqli randomizatsiyalangan klinik ish. Metastatik PRCC bilan tasdiqlangan MET mutatsiyasiga ega bemorlar (MET va / yoki HGF kuchayishi, xromosoma 7 va / yoki MET kinaz domen mutatsiyasining ko'payishi) tasodifiy ravishda ikki guruhga bo'lingan, ular Savolitinib bilan davolash (600m, kuniga bir marta) va sunitinib bilan davolash. (Kuniga bir marta 50 mg), davolanish 4 hafta / 2 hafta davomida to'xtaydi. Tadqiqotning asosiy yakunlari RECIST 1.1 ga muvofiq mustaqil tekshiruv qo'mitasi (BICR) tomonidan progressiv hayotni (PFS) baholash edi. Ikkilamchi so'nggi nuqtalarga umumiy omon qolish (OS), ob'ektiv javob darajasi (ORR) va xavfsizlik va bardoshlik kiradi.

2019 yil avgust oyida ma'lumotlar uzilishidan boshlab 180 nafar rejalashtirilgan bemorlarning atigi 60 nafari randomizatsiya qilingan (sivotinib n=33, sunitinib n=27). Ko'pgina bemorlarda 7-xromosoma ko'paygan (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) va ilgari davolanmagan (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

Savolitinib guruhi bilan taqqoslaganda, Savolitinib guruhining PFS, OS va ORR soni yaxshilandi: Savolitinib guruhi va sunitinib guruhi PFS 5,0 oyga nisbatan 7,0 oy (HR=0,71, P=0,313); OS 13,2 oyga nisbatan taxmin qilinmagan (HR=0,51, P=0,110); ORR mos ravishda 27% (9/33) ga nisbatan 7% (2/27), 6 oylik kasalliklarga qarshi kurash darajasi (DCR) Bu 48% va 37%, 12 oylik DCR esa 30% va 22%.

Bemorlarning soni va kuzatuv vaqti cheklangan bo'lsa-da, Syvotinib rag'batlantiruvchi samaradorligini ko'rsatdi va sunitinib bilan solishtirganda uning xavfsizligi sezilarli darajada yaxshilandi.

2. MET inhibitörleri MET tomonidan kuchaytirilgan oshqozon saraton hujayralarining o'sishini sezilarli darajada inhibe qilishi mumkin

Musinning anormal ekspresi epiteliya-mezenximal o'tishni (EMT) rivojlantirib, shish paydo bo'lishiga olib kelishi mumkin. Shish bilan bog'liq yo'llarga c-MET va b-katenin bilan bog'liq bo'lgan musin kiradi. 2020ASCO MET, MUC5AC, MUC5B va MUC6 EMT signalizatsiya yo'llarining odamning oshqozon saratoni (GC) hujayra liniyalaridagi ekspresyon xususiyatlarini o'rganib chiqqan va ushbu hujayra chiziqlarining Tepotinibga sezgirligidagi farqlarni aniqlagan asosiy tadqiqotni e'lon qildi.

Tadqiqotda Tepotinibning GC hujayra chiziqlaridagi o'smalarga qarshi faolligi baholandi. Tepotinibning hujayraning hayotiyligiga ta'siri (IC50), apoptotik hujayra o'limi, EMT, c-MET va b-katenin signalizatsiya yo'llari MTS, oqim sitometriyasi, g'arbiy blotlash va real vaqtda PCR (qRT-PCR) usullari bilan tahlil qilindi.

Tepotinib, c-MET bilan kuchaytirilgan SNU620, MKN45 va KATO b hujayralariga dozaga bog'liq o'sishni inhibitiv ta'sir ko'rsatadi va apoptozni keltirib chiqarishi mumkin, ammo Tepotinib MKN28 va AG-hujayralari kamaytirilgan c-MET bilan terapevtik ta'sir ko'rsatmaydi. Tepotinib shuningdek SNU620 va MKN45 hujayralaridagi fosforlangan c-MET, total c-MET, fosforillangan ERK, umumiy ERK, b-katenin va c-Myc oqsillari darajasini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin. Aksincha, preparat KATO Ⅲ hujayralarida kam faol bo'ladi. Tepotinib MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B va c-Myc va boshqa EMTni rivojlantiruvchi genlarning METdagi GC hujayralarini ifoda etilishini sezilarli darajada kamaytirdi va GSK3β va ECAD va boshqa MUC5AC va MUC6 EMT inhibitör genlarining ekspressionini oshirdi. Sichqoncha grefti modelida Tepotinib 10mg / kg / d kunlik og'iz orqali davolash guruhidagi sichqonlarning o'sma hajmi sezilarli darajada kamaygan va histologik jihatdan Tepotinib nazorat guruhiga qaraganda ko'proq nekroz keltirib chiqardi.

Ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, Tepotinib c-MET kuchaytirilgan GC ga terapevtik ta'sir ko'rsatishi mumkin va bu terapevtik ta'sirni tasdiqlash uchun klinik tadqiqotlar zarur.

3. Kichik hujayrali o'pka saratoni - Sevotinib ichki bosqich II ro'yxatdan o'tgan klinik tadqiqotlar (NCT02897479)

2020 yilda bo'lib o'tgan ASCO yillik yig'ilishida Shanxay Jiaotong universiteti ko'krak qafasi kasalxonasi professori Lu Shun jamoasi MET 14 ekson skip mutatsiyasining PSC (o'pka sarkomatoid karsinomasi) yoki boshqa NSCLC subtiplarini Syvotinib bilan davolash to'g'risida xabar berishdi. Klinik tadqiqotlarning so'nggi natijalari. Ushbu xitoylik ko'p markazli, bitta qo'lli II bosqichli tadqiqotga MET 14 eksonli sakrash mutatsiyasiga ega bo'lgan 70 nafar bemor kiritilgan. PSC nisbati 35,7% ni tashkil etdi va boshqa NSCLC subtiplarining 45 ta holati (64,3%). Bemorga Syvotinib 600 mg (vazni ≥ 50 kg) yoki 400 mg (tana vazni< 50="" kg)="" kuniga="" bir="" marta="" 21="" kun="" davomida="" kasallik="" kuchayguncha="" yoki="" qabul="" qilinishi="" mumkin="" bo'lmagan="" toksiklik="" yuzaga="" keldi.="" tadqiqotning="" asosiy="" yakuniy="" nuqtasi="" -="" bu="" recist="" v1.1="" standartiga="" muvofiq="" mustaqil="" ko'rib="" chiqish="" qo'mitasi="" (arm)="" tomonidan="" baholangan="" ob'ektiv="" javob="" darajasi="" (orr).="" ikkilamchi="" so'nggi="" nuqta="" kasalliklarni="" nazorat="" qilish="" darajasi="" (dcr),="" remissiya="" davomiyligi="" (dor),="" harakatgacha="" bo'lgan="" vaqt="" (ttr),="" pfs,="" 6="" oylik="" pfs="" darajasi,="" umumiy="" omon="" qolish="" (os),="" xavfsizlik="" va="">

Patologik subtipalarga asoslangan kichik guruh tahliliga ko'ra, PSC bemorlarining ORRsi 50%, DCR 90% va DoRga hali erishilmagan; boshqa NSCLC subtiplari bo'lgan bemorlarning ORR darajasi 48,8%, DCR 95,1% va DoR 9,6 oyga etdi, o'rtacha PFS 9,7 oyga etdi. Davolash liniyalari soniga asoslangan kichik guruh tahliliga ko'ra, yangi davolangan bemorlarning ORR darajasi 54,2%, DCR esa 95,8% ni tashkil etdi; davolangan bemorlarning ORR darajasi 46,0%, DCR esa 91,9% ni tashkil etdi va DoRga hali erishilmagan edi.

Syvotinibni davolash bilan bog'liq nojo'ya hodisalar (AE) asosan 1-2 darajani tashkil qiladi. Eng tez-tez uchraydigan nojo'ya reaktsiyalar (-15%) periferik shish, ko'ngil aynish, AST / ALT darajasining ko'tarilishi va qayt qilishni o'z ichiga oladi. Davolash bilan bog'liq bo'lgan AElar tufayli davolanishni to'xtatish hollari past bo'lib, taxminan 14% ni tashkil etdi va interstitsial pnevmoniya sodir bo'lmadi.

Hozirgi vaqtda Xitoyda MET-TKI tasdiqlanmagan bo'lsa-da, xitoylik MET-TKI Savolitinibning Xitoy aholisi uchun mahalliy II ro'yxatdan o'tgan klinik tadkikoti (NCT02897479) yaxshi natijalarga erishdi. Ushbu tadqiqot asosida NMPA allaqachon Savolitinibni METni davolashda davolagan. 14 eksonni o'tkazib yuboradigan mutatsiyaga ega NSCLC uchun yangi dori-darmon dasturi ustuvor ko'rib chiqishga kiritilgan. Hozirga qadar butun dunyo bo'ylab 1000 dan ortiq bemorni qamrab olgan klinik tadkikotlarda Savolitinib anormal MET genlari bo'lgan turli xil o'smalarda yaxshi klinik samaradorligini ko'rsatdi va qabul qilinadigan xavfsizlik xususiyatlariga ega. Savolitinib keyingi tadqiqotlarda bizni kutilmagan hodisalar kutishini kutmoqdamiz.