Sanofi Pompe kasalligi Ikkinchi avlod fermentini almashtirish terapiyasi Avalglukosidaz Alfa boshi-boshi III-bosqich Klinik muvaffaqiyat!

Yaqinda Sanofi fermentni almashtirish terapiyasi (ERT) avalglukosidaza alfa (neoGAA) ni III-bosqich bosh-bosh koeffitsientini o'rganish ijobiy natijalarini e'lon qildi. Ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, preparat Pompe kasalligining (LOPD) kechikishining asosiy ko'rinishlarida (nafasning buzilishi va harakatchanlikning pasayishi) klinik jihatdan sezilarli yaxshilanishlarni ko'rsatdi. Tadqiqot shuningdek, birlamchi yakuniy natijaga erishdi: LOPD bilan og'rigan bemorlarda avalglukosidaza alfa nafas olish funktsiyasini yaxshilashda Lumizyme (alglukosidaza alfa, aglukosidaza alfa) bilan solishtirganda nafas olish funktsiyasini yaxshilamasligini ko'rsatdi. Ushbu ma'lumotlar joriy yilning ikkinchi yarmida kutilayotgan global tartibga solish hujjatlari uchun asos bo'ladi. Ilgari, AQSh FDA tomonidan Pompe kasalligini davolash uchun eng yangi dorilar malakasi (BTD) va tezkor trekka ixtisoslashuv uchun (FTD) avalglukozidaz alfa berilgan edi.

COMET - bu randomizatsiyalangan, ko'r-ko'rona, bosh-boshning III bosqichi bo'lib, unda 100 ta bolalar va kattalar LOPD bilan kasallangan bo'lib, ular ilgari 20 mamlakatning 56 markazida davolanishmagan edi. Tadqiqotda ushbu bemorlar tasodifiy ikki guruhga bo'lingan va 49 hafta davomida har 2 haftada 20 mg / kg avalglukosidaza alfa yoki 20 mg / kg aglukosidaza alfa (standart parvarish) ning tomir ichiga yuborilgan. 49 haftadan so'ng, standart yordamni olgan bemorlar 20 mg / kg avalglyukosidaz alfa bilan ochiq-oydin davolash usuliga o'tdilar. Tadqiqotning asosiy maqsadi: nafas olish mushaklari funktsiyalaridagi o'zgarishlarni baholash uchun tik holatda taxmin qilingan majburiy hayotiy quvvatning (FVC) foiz nisbati.

Ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, standart parvarish qilish dori-darmonlariga nisbatan (95% CI, -0.13 / 4.99), avalglukosidaz alfasini olgan bemorlar tomonidan bashorat qilingan FVK foizi 2,4 foiz punktiga oshgan va nafas olish funktsiyasining sonli yaxshilanishi past darajadagi nopoklikdan yuqori bo'lgan. dizayn dizayni. Indeks (p=0.0074).

Birlamchi so'nggi nuqta ham avalglyukosidaza alfasining ustunligi statistik ahamiyatga ega emasligini ko'rsatib, ustunlikni o'lchadi (p=0.0626). Shuning uchun, tadqiqot dasturining ierarxik tizimiga ko'ra, barcha ikkinchi darajali tugatish nuqtalari uchun rasmiy statistik test mavjud emas.

Ushbu tadqiqotning asosiy ikkinchi darajali nuqtasi harakatchanlikni o'lchash uchun 6 daqiqali yurish sinovi (6MWT) edi. Avalglukosidaz alfa bilan davolangan bemorlar standart parvarish dori-darmonlarni qabul qilgan bemorlarga qaraganda 30 metrdan ko'proq masofaga ega edilar (95% CI: 1.33-58.69). Boshqa ikkinchi darajali nuqta nafas olish mushaklarining kuchini, vosita funktsiyasini va hayot sifatini baholadi.

Bundan tashqari, oldindan tayyorlangan dastlabki tahlil, tadqiqotning ochiq yorliq kengayish davrida 49-haftada standart parvarishlash dori-darmonlaridan avalglukosidaza alfa davolashiga o'tgan bemorlar orasida taxmin qilingan FVC foizini va 6MWTni baholadi. Keyingi ro'yxatga olish tufayli, dastlabki tahlil vaqti: 97 hafta davomida, 49 ta davolangan bemorning 20 tasi FVC foiz ma'lumotlarini, 21 bemor esa 6MWT ma'lumotiga ega bo'lishgan. Ushbu konvertatsiya qilingan bemorlarning ichida avalglukozidaza alfa FVC (95% CI: -1.95 / 2.25) 0,15 ballga va 6MWT (95% CI: -3.87 / 50.51) 23.32 metrga yaxshilanganligini ko'rsatdi.

Avalglukosidaz alfasi xavfsizligini standart parvarishlash dori-darmonlari bilan taqqoslash mumkin. Ikki haftalik ko'r-ko'rona davrda avalglukosidaza alfa guruhidagi 44 bemor va standart parvarishlash guruhidagi 45 bemor noxush hodisalarni (AE) boshdan kechirdilar. Avalglyukosidaz alfa guruhida 6 ta, standart davolash guruhida 7 ta jiddiy salbiy voqealar mavjud edi. Avalidaz alfa guruhida og'ir salbiy holatlar (SAE) bo'lgan bemorlarning soni standart parvarishlash guruhiga qaraganda (12 ta bemor, shu jumladan 3 ta davolash bilan bog'liq SAE) kamroq edi.

Standart parvarishlash guruhida 4 bemorda tadqiqotni to'xtatishga olib keladigan noxush hodisalar yuz berdi va 1 bemor o'tkir miokard infarkti (davolanish bilan bog'liq bo'lmagan) noqulay hodisadan vafot etdi. Avalglukozidaza alfa guruhida bemorlarning faoliyati to'xtamaydi yoki o'lmaydi. Avalglukozidaz alfa guruhi (25,5%) standart parvarishlash guruhiga (32,7%) nisbatan protokol tomonidan belgilangan kamida bitta infuziya bilan bog'liq reaktsiyaga ega. Immunogenligi to'g'risidagi ma'lumotlar hozirda tahlil qilinmoqda va kelgusi tibbiy konferentsiyada e'lon qilinadi.

Doktor Jordi Diaz-Manera, Neyro-mushak kasalliklari, Translyatsion tibbiyot va genetika professori, Jon Uolton mushaklarning distrofiyasi tadqiqot markazi, Buyuk Britaniyaning Nyukasl universiteti," Pompey kasalligi mushaklarni asta-sekin yomonlashtiradi va odamlarni zaiflashtiradi. Muhimi, potentsial Yangi davolash rejimi bemorlarga nafas olish va motor funktsiyalarini bir necha marta o'lchashda klinik jihatdan yaxshilanishga imkon beradi. III COMET fazasini o'rganish natijalari juda dalda beradi va avalglukozidaza alfasi ushbu kasallikning xarakterli alomatlarini bartaraf etishda davolashning yangi usullarini taqdim etish mumkinligini isbotlovchi tobora ko'proq klinik ma'lumotlar qo'shilmoqda."

Jonof Rid, Sanofi ilmiy tadqiqotlar va rivojlanishning global rahbari: "Avalglyukosidaza alfa nafas olish funktsiyasi va faolligining klinik jihatdan sezilarli yaxshilanganligini va Pompe kasalligining standart prognostik ko'rsatkichlari bilan o'lchanayotganidan mamnunmiz. Ushbu natijalar avomglukosidaz alfasini Pompe kasalligi uchun yangi parvarishlash standarti sifatida ishlatish istagimizni ta'kidlaydi."

Pompey yo'li (Rasm manbasi: foodnhealth.org)

Pompe kasalligi genetik nuqsonlar yoki lizosomal ferment kislotasi alfa-glyukosidazasining (GAA) disfunktsiyasidan kelib chiqadi, natijada mushaklardagi glikogen to'planib qoladi (proksimal mushaklar va diafragma), natijada bu mushaklarning progressiv va qaytarilmas shikastlanishiga olib keladi. Ushbu noyob kasallik butun dunyo bo'ylab taxminan 50,000 odamga ta'sir qiladi va har qanday yoshda, go'dakdan kech balog'atga etishguncha namoyon bo'ladi. Pompey kasalligi odatda Pompe kasalligi (LOPD) yoki chaqaloq Pompe kasalligi (IOPD) deb tasniflanadi. LOPD bilan og'rigan bemorlar odatda hayotning birinchi yilidan boshlab kech balog'atga etishguncha paydo bo'ladi. LOPDning xarakterli alomatlari nafas olish funktsiyasining buzilishi va skelet mushaklarining zaifligi bo'lib, ko'pincha jismoniy mashqlar qobiliyatining pasayishiga olib keladi. Bemor odatda harakatlanishga yordam beradigan nogironlar aravachasiga yoki nafas olishiga yordam beradigan mexanik shamollatishga muhtoj bo'lishi mumkin. Nafas olish etishmovchiligi Pompe kasalligi bo'lgan bemorlarda o'limning eng keng tarqalgan sababidir. Pompe kasalligi IOPD deb tasniflanganda, alomatlar bir yoshga to'lgunga qadar namoyon bo'lishni boshlaydi. Skelet mushaklarining kuchsizligidan tashqari, yurak faoliyati ham ta'sir qiladi.

Pompey' ferment almashtirish terapiyasining (ERT) maqsadi etishmayotgan yoki etishmayotgan GAA ni almashtirish uchun mushak hujayralaridagi fermentlarni (GAA) lizosomalarga kiritishdir. GAA - bu mushaklarda glikogen to'planishining oldini olish uchun zarur bo'lgan ferment. Avaloglukozidaz alfa - bu Pompe kasalligi ERT bo'lib, u fermentlarni mushak hujayralariga, ayniqsa skelet mushaklariga etkazib berishni yaxshilashga qaratilgan. Alglukosidaz alfa (Aglukosidase alfa) standart tibbiy yordami bilan taqqoslaganda avaloglukosidaz alfa tarkibidagi mannoza-6-fosfat (M6P) miqdori qariyb 15 baravar ko'paygan. Maqsad hujayrali fermentlar va glikogenning maqsadli to'qimalarga so'rilishini oshirishga yordam berishdan iborat. Aniq. Ushbu farqning klinik jihatdan ahamiyati tasdiqlanmagan.

Lumizyme (glyukosidaza alfa) - bu Sanofi tomonidan ishlab chiqilgan va Pompe kasalligini davolash uchun tasdiqlangan birinchi avlod ERT. avaloglukosidaza alfa - bu ikkinchi avlod glyukosidaza alfa (alglukosidaza alfa), bu mushak hujayralarida M6P retseptorlari uchun ko'proq yaqinlik orqali glikogen klirensini oshirish uchun retseptorlarni maqsadga yo'naltirish va fermentning so'rilishini kuchaytirish uchun maxsus ishlab chiqilgan va glyukosidaza α. Klinikadan oldingi tadqiqotlarda avaloglukozidaza alfa to'qima glikogenini kamaytirishda aglukosidaza ning samaradorligini qariyb 5 baravar oshirgan. Pompe kasalligi sichqonchasi modelida avaloglukosidaza alfa aglukosidaza alfa beshinchi dozasida substrat qisqarishining shunga o'xshash darajasini ko'rsatdi.