Pfizerning Tofatsitinib 3-bosqich klinik bosqichi COVID-19 pnevmoniyasi bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarning o'limini kamaytiradi.

Yaqinda og'zaki JAK ingibitorini baholagan STOP-COVID (NCT04469114) 3-bosqich klinik sinov natijalari.tofatsitinibCOVID-19 pnevmoniyasi bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarni davolashda New England Journal of Medicine (NEJM) xalqaro tibbiy jurnalida chop etilgan. Natijalar shuni ko'rsatadiki, tofatsitinib platsebo bilan solishtirganda, kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda o'lim yoki nafas etishmovchiligi xavfini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin. Maqolada batafsil ma'lumot berilgan: Covid-19 pnevmoniyasi bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda tofatsitinib.

STOP-COVID-ko'p markazli, randomizatsiyalangan, ikkita ko'r, platsebo nazoratli, parallel ravishda ishlab chiqilgan 3-bosqich klinik sinov bo'lib, kasalxonaga yotqizilgan kattalardagi COVID-19 pnevmoniyasi bo'lgan bemorlarda o'tkaziladi, ular invaziv bo'lmagan yoki invaziv shamollatish olmagan va Tofani platinaga nisbatan tinibning samaradorligi va xavfsizligini baholashga qaratilgan. Tadqiqotda bu bemorlar tasodifiy ravishda 1: 1 nisbatda tayinlangan va 14 kun davomida yoki bo'shatilgunga qadar tofatsitinib (og'iz orqali 10 mg, kuniga 2 marta) yoki platsebo (og'iz orqali, kuniga 2 marta) qabul qilingan. Bemorlarning ikkala guruhiga ham bir vaqtning o'zida standart yordam ko'rsatildi.

tofatsitinibta'sir mexanizmi: JAKni inhibe qilish (PMID hujjatidan rasm: 24883332)

Tadqiqot natijalarining asosiy ko'rsatkichlari quyidagilardan iborat: baholash uchun 8 balli ketma-ketlik o'lchovidan foydalanish (ball: 1-8, past ko'rsatkich yomon ahvolni ko'rsatadi), o'lim yoki nafas olish etishmovchiligi 28 kun ichida. Tadqiqot, shuningdek, barcha sabablarga ko'ra o'lim va xavfsizlikni baholadi. 8 balli buyurtma shkalasida: 1 ball (o'lim), 2 ball (kasalxonaga yotqizish, invaziv mexanik ventilyatsiya yoki ECMO yordamida), 3 ball (kasalxonaga yotqizish, invaziv bo'lmagan shamollatish yoki kislorodli yuqori kislorodli uskuna yordamida), 4 ball (kasalxonaga yotqizish, kislorod qo'shimchasini talab qilish), 5 ball (kasalxonaga yotqizish, kislorod qo'shilishi shart emas-uzluksiz tibbiy yordam [COVID-19 yoki boshqa bilan bog'liq)), 6 ball (kasalxonaga yotqizish, kislorod qo'shilishi shart emas-uzluksiz tibbiy yordam talab qilinmaydi), 7 ball (kasalxonaga yotqizish, cheklangan faoliyat va/yoki oilaviy kislorod qo'shimchasi yo'q), 8 ball (kasalxonaga yotqizish, cheklanmagan harakatlar).

Tadqiqotda 289 bemor Braziliyadagi 15 klinik markazga yozilgan. Umuman olganda, bemorlarning 89,3 foizi kasalxonaga yotqizilganda glyukokortikoid terapiyasini olgan. 28-kunga kelib tofatsitinib va ​​platsebo guruhida o'lim yoki nafas olish etishmovchiligining umumiy chastotasi 18,1% va 29,0% ni tashkil etdi (RR=0,63; 95% CI: 0,41-0,97; p=0,04). Tofatsitinib guruhi va platsebo guruhida bemorlarning 2,8% va 5,5% 28 kun ichida har qanday sababdan vafot etgan (HR=0,49; 95% CI: 0.15-1.63). Platsebo guruhi bilan solishtirganda, ehtimoltofatsitinib8-punktli tartibli shkala bo'yicha pastroq ball olgan guruh 14-kuni 0,60 (95% CI: 0,36-1,00) va 28-kuni 0,54 (95% CI) edi: 0,27-1,06). Jiddiy noxush hodisalar tofatsitinib guruhidagi 20 ta bemorda (14,1%) va platsebo guruhida 17 ta bemorda (12,0%) sodir bo'lgan.

Xulosa: COVID-19 pnevmoniyasi bo'lgan kattalardagi bemorlar orasida tofatsitinib guruhi platsebo guruhiga qaraganda 28 kun ichida o'lim yoki nafas olish etishmovchiligi xavfini kamaytiradi.

STOP-COVID klinik sinov natijalari (rasm manbasi: NEJM)

Yangi koronavirus (SARS-CoV-2) infektsiyasining og'ir namoyon bo'lishi interleykin-6 (IL-6), o'simta nekrozining alfa alfa (TNF-a) va boshqa sitokinlari bo'lgan sitokin bo'roni deb ataladigan naqshga bog'liq. . Tofatsitinib - Janus kinaz 1 va 3 (JAK1/JAK3) ning og'zaki selektiv inhibitori, JAK2 uchun funktsional selektivlik. Tofatsitinib sitokin retseptorlari bilan bog'langanidan keyin hujayra ichidagi transduktsiya yo'lini to'sib qo'yishi mumkin, shuning uchun u hujayra reaktsiyasini qo'zg'atmaydi, balki bilvosita sitokin ishlab chiqarishni inhibe qiladi. Tofatsitinib shuningdek interferon va IL-6 ta'sirini tartibga soladi, 1 va 17 turdagi yordamchi T hujayralaridan sitokinlar chiqarilishini kamaytiradi, bu o'tkir respirator distress sindromining patogenezi bilan bog'liq. Shunday qilib, tofatsitinibning yallig'lanish kaskadining bir qancha asosiy yo'llaridagi roli COVID-19 kasalxonaga yotqizilgan bemorlarning o'pkaning progressiv, yallig'lanishli shikastlanishini yaxshilashi mumkin.

tofatsitinibPfizer&№39 yallig'lanishga qarshi Xeljanz preparatining faol farmatsevtik tarkibiy qismi. Xeljanz 2012 yilda Qo'shma Shtatlarda marketing uchun tasdiqlangan va hozirgacha 4 ta terapevtik ko'rsatma uchun tasdiqlangan: revmatoid artrit (RA, kattalar), psoriatik artrit (PsA, kattalar), ülseratif kolit (UC, kattalar), balog'atga etmagan idiopatik artrit faol poliartrit (pcJIA, ≥2 yosh). Tofatsitinib COVID-19 bilan kasallangan bemorlarni davolash uchun tasdiqlanmagan yoki ruxsat etilmagan.

Ta'kidlash joizki, AQSh FDA yaqinda Eli Lilly/Incyte og'iz JAK inhibitori Olumiant (baritinib) ning favqulodda foydalanish ruxsatnomasini (COVIDA) kengaytirdi, bu kombinatsiyalangan foydalanishga ruxsat beradi yoki remedesivir (remdesivir) bilan birgalikda COVIDni davolash uchun. -19 kasalxonaga yotqizilgan bemor, EUA ilgari remdesivir bilan kombinatsiyalangan edi.

2020 yil noyabr oyida AQSh FDA Olumiant EUA: Olumiantni Veklury (remdesivir) bilan gumon qilingan yoki laboratoriya tomonidan tasdiqlangan yangi koronavirusli pnevmoniya (COVID-19), kislorod qo'shilishi/invaziv bo'lmagan yoki invaziv bo'lmagan invaziv mexanik shamollatish/ekstrakorporeal membranani oksigenatsiyalash (ECMO) bilan birlashtirdi. ), kasalxonaga yotqizilgan kattalar va ≥2 yoshdagi bolalar. EUA tomonidan tavsiya etilgan doz: Olumiant 4 mg dan kuniga bir marta 14 kun davomida yoki tushguncha.

FDA 3-bosqich COV-BARRIER (NCT04421027) kasalxonaga yotqizilgan bemorlarni davolash uchun o'tkazilgan tadqiqot ma'lumotlari asosida Olumiant EUA-ni kengaytirdi. Tadqiqot natijalari shu yilning aprel oyida e'lon qilindi. Ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, 28 -kunga kelib, tadqiqot platsebo + standart parvarishlash (kortikosteroidlar va remdesivirni o'z ichiga olgan holda) bilan solishtirganda, boshlang'ich yakuniy nuqtaga to'g'ri kelmagan bo'lsa -da, Olumiant + standart yordami o'lim xavfiga olib keladi. 39% ga kamaydi (p=0.0018).