Novartis STAMP inhibitori Asciminib III bosqich samaradorligi Bef Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis yaqinda Amerika Gematologiya Jamiyatining (ASH) 62-yillik yig'ilishida III bosqich ASCEMBL saratonga qarshi dori-darmonli askiminib (ABL001) ni o'rganish natijalarini batafsil e'lon qildi. Tadqiqot Filadelfiyada kamida ikkita tirozin kinaz inhibitori (TKI) ga chidamli yoki toqat qilmaydigan xromosoma-pozitiv surunkali miyelojenik leykemiya (Ph + CML-CP) bemorlarida o'tkazildi. Ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, tadqiqot birlamchi yakuniy nuqtaga etgan: davolashning 24-haftasida Bosulif (bosutinib) davolash guruhi bilan taqqoslaganda astsiminib davolash guruhidagi asosiy molekulyar javob darajasi (MMR) deyarli ikki baravarga oshgan (25,5% va 13,2%). ; ikkala qo'l p=0,029). Tadqiqot ma'lumotlariga asoslanib, Novartis 2021 yilning birinchi yarmida Qo'shma Shtatlar va Evropa Ittifoqida askiminib uchun yangi dori-darmon arizasini topshirishni rejalashtirmoqda.

KMLni davolashda sezilarli yutuqlarga erishilgan bo'lsa-da, ikki yoki undan ortiq TKI muolajalarini olgan ko'plab bemorlarda murosasizlik kuzatiladi. Masalan, ikkita TKI muolajasini uddalay olmagan bemorlarning tadqiqotlarini tahlil qilishda bemorlarning 55% gacha davolanishga toqat qilmasliklari aniqlandi. Bundan tashqari, keyingi bosqichda davolangan bemorlarda preparatning qarshilik darajasi hali ham yuqori; ikkinchi darajali davolashda bemorlarning kamida 60% MMRga erisha olmaydi va bemorlarning 56% gacha kuzatuvdan keyingi 2 yil ichida to'liq sitogenetik javob (CCyR) ga erishilmaydi. Davolashning ozgina variantlari qolganligi va hozirgi vaqtda davolash ko'rsatmalariga muvofiq uchinchi darajali davolash standarti mavjud emasligi sababli, ikki yoki undan ortiq TKIga chidamli yoki toqat qilmaydigan bemorlarda rivojlanish xavfi yuqori.

Asciminib - bu STAMP inhibitori bo'lib, unga ilgari AQSh FDA tomonidan Fast Track Status (FTD) berilgan. Preparat BCR-ABL1 oqsilining miristoyl cho'ntagiga (STAMP) maxsus qaratilgan bo'lib, u BCR-ABL1 ni faol bo'lmagan konformatsiyaga soladi. Hozirgi vaqtda bozorda raqobatdosh dorilar BCR-ABL1 oqsilining ATP bilan bog'lanish joyi bilan birlashtirilgan. Asciminib kinazning boshqa qismida, ya'ni ABL miristoyl cho'ntagida harakat qilish orqali harakat qiladi.

STAMP inhibitori sifatida askiminib BCR-ABL1 ning ATP bilan bog'lanish joyidagi mutatsiyalarni engib o'tishi mumkin, bu esa KMLni keyingi davolashda TKI qarshiligini hal qilishga yordam beradi va maqsaddan tashqari faoliyatni hal qiladi va shu bilan bemorlarning prognozini yaxshilaydi. Hozirgi vaqtda Novartis ko'plab terapiya o'tkazgan KML bemorlari uchun astsiminibni, shuningdek yangi tashxis qo'yilgan KML bemorlarini davolash uchun boshqa TKIlarni baholash uchun bir qator klinik sinovlarni o'tkazmoqda.

Memorial Sloan-Kettering Saraton Markazining Miyeloproliferativ o'smalar dasturi bo'yicha direktori va Vayl Kornell Tibbiyot maktabi professori, doktor Maykl J. Mauro shunday dedi:" Ushbu muhim qiyosiy ma'lumotlar juda ta'sirli va ular asciminib&# 39 ni kuchaytiradi; surunkali kasalliklarni engish qobiliyati. KML kech davolashda duch keladigan davolanish muammolarida muhim rol o'ynashi mumkin. Garchi TKI terapiyasining paydo bo'lishi va kengayishi so'nggi bir necha o'n yilliklar davomida KML kasallariga ulkan yutuqlarni keltirgan bo'lsa-da, rivojlangan davolanishga ega bo'lgan ko'plab bemorlarimiz hali ham javob berishadi Kamchilik, kasallikning rivojlanishi va chidab bo'lmas yon ta'siri."

Giyohvand moddalarni ishlab chiqarishni global rivojlantirish bo'yicha rahbari va Novartis farmatsevtika shifokori bosh shifokori Jon Tsay shunday dedi: "Ko'p yillar davomida Novartis KML tadqiqotlarida birinchi o'rinda turadi va bemorlarning prognozini sezilarli darajada o'zgartiradi. Hozirda mavjud bo'lgan TKIlarga etarli darajada javob bermaganlarga javob berish imkoniyatidan juda faxrlanamiz. Yoki toqat qilmaydigan bemorlar potentsial transformatsion preparatni ishlab chiqdilar: yangi turdagi STAMP inhibitori. KMLdan keyingi temperamentda qondirilmagan tibbiy ehtiyojlar mavjud. Ushbu natijalarga asoslanib, biz asciminibning bemor bo'lish qobiliyatiga ega ekanligiga ishonamiz Muhim yangi variant. Biz ma'lumotlarni regulyatorlar bilan baham ko'rishni va global miqyosda ma'lumotlarni taqdim etishni kutmoqdamiz."

Asciminib kimyoviy tuzilishi (rasm manbai: medchemexpress.cn)

So'nggi yillarda KMLni davolash ilgarilab bormoqda. Ph + CML bemorlarini davolashda klinisyenlar bir nechta TKI, jumladan Novartis 'Gleevec (imatinib) va Tasigna (nilotinib) ni tanlashlari mumkin. Dori terapiyasini olayotgan bemorlarning ko'pi 10 yildan keyin ham tirik, ammo ular hali ham kasallik rivojlanish xavfi ostida.

Dastlabki davolanishga chidamli bemorlar boshqa TKIga o'tishlari mumkin bo'lsa-da (ya'ni ketma-ket TKI terapiyasi), ko'plab tasdiqlangan davolash usullari ABL1 kinazasida bir xil ATP bog'lanish joyiga qaratilgan. Ushbu muolajalar orasidagi o'xshashlik kinazaning bir mintaqasidagi mutatsiyalar ko'plab dori-darmonlarni samarasiz bo'lishiga olib kelishi mumkinligini anglatadi. Boshqacha qilib aytganda, TKIni ketma-ket davolash dori-darmonlarga chidamliligi va intoleransining oshishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

ASCEMBL tadqiqotida 233 bemorga tasodifiy ravishda askiminib (kuniga ikki marta 40 mg, n=157) yoki Bosulif (kuniga bir marta 500 mg, n=76) qabul qilish tayinlangan. Ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, davolanishning 24-haftasida asciminib guruhida Bosulif guruhiga qaraganda to'liq sitogenetik reaktsiya darajasi yuqori (CCyR: 40,8% va 24,2%) va yuqori chuqur molekulyar javob darajasi (DMR): 10,8% asciminib guruhi Bemorlarning 8,9% Bosulif guruhidagi 5,3% va 1,3% bilan taqqoslaganda MR4 va MR4,5 ga erishdi.

Asciminib guruhida va Bosulif guruhida 3-darajali nojo'ya hodisalar (AE) paydo bo'lishi mos ravishda 50,6% va 60,5% ni tashkil etdi. Asciminib guruhida nojo'ya hodisalar tufayli davolanishni to'xtatgan bemorlarning nisbati 5,8% ni tashkil etdi, Bosulif guruhidagi 21,1% bilan. Xuddi shunday, astsiminib guruhida dozani to'xtatish va / yoki dozani to'g'rilashni talab qiluvchi noxush hodisalarning chastotasi Bosulifdan past (37,8% va 60,5%). Ma'lumotlar kesilgan paytda, Bosimif guruhiga nisbatan askiminib guruhidagi bemorlarning yuqori qismi davolanishda davom etmoqda (61,8% va 30,3%).

Asiminib guruhida eng ko'p uchraydigan ≥3 darajadagi nojo'ya hodisalar (kasallanish> 10%) trombotsitopeniya (17,3%) va neytropeniya (14,7%), Bosulif guruhida esa alanin aminotransferaza (ALT) (14,5%) ko'tarilgan, neytropeniya (11,8%) va diareya (10,5%). Asciminib guruhidagi ikki bemor (1,3%) vafot etdi (ishemik insult va arterial emboliya); Bosulif guruhida bitta (1,3%) bemor (septik shokda) vafot etdi. Eng ko'p uchraydigan noxush hodisalar (barcha darajalar; -20%): Bosimif guruhidagi trombotsitopeniya (28,8%) va neytropeniya (21,8%), Bosulif guruhidagi diareya (71,1%) va ko'ngil aynish (46,1%), ko'tarilgan ALT (27,6) %), qusish (26,3%), terida toshma (23,7%), ko'tarilgan aspartat aminotransferaza (21,1%), neytropeniya (21,1%) va trombotsitopeniya (18,4%).