Merckning birinchi ATR inhibitori Berzosertib + Topotecan-is-of-concept-2-bosqich tadqiqotlari kuchli samaradorlikni namoyish etdi!

Merck (Merck KGaA)&№ 39 sog'liqni saqlash bo'limi Merck Serono (EMD Serono) yaqinda birinchi darajali, kuchli, selektiv ataksiya telangiektaziyasi bo'lgan berzosertib (M6620) saratonga qarshi dori-darmonlarining asosiy klinik rivojlanishini e'lon qildi. va Rad3 bilan bog'liq protein (ATR) inhibitori, ATR replikatsiya stress ta'sirining asosiy faollashtiruvchisi hisoblanadi. Berzosertib saraton hujayralarida ATR faolligini blokirovka qilib, saraton hujayralarining kimyoviy terapiya natijasida DNK zararini tiklashini oldini oladi va shu bilan saraton hujayralarining o'limiga, o'smaning regressiyasiga va kimyoviy terapiyaning ta'sirini kuchaytiradi.

Ilgari VX-970 nomi bilan tanilgan Berzosertib, Merck tomonidan Vertex Pharmaceuticals kompaniyasidan 2017 yilda litsenziyalangan edi. Ushbu preparat Merckning DNKning zararlanishiga javob berish (DDR) inhibitori loyihasining etakchi aktivi va onkologiyaning klinik rivojlanishidagi eng rivojlangan ATR inhibitorlaridan biri hisoblanadi. sanoat. Bittasi. Yangi DDRiver klinik sinov loyihasi doirasida Merck turli xil o'smalar uchun 10 dan ortiq klinik tekshiruvlarda signalizatsiya yo'llarini yo'naltiradigan DDR inhibitori bo'yicha tekshiruv o'tkazmoqda.

Kimyoterapiya saraton hujayralarining DNKini yo'q qiladi, hujayralarni o'limiga olib keladi va o'smalarni kamaytiradi. Ammo vaqt o'tishi bilan ba'zi bemorlarda kimyoviy terapiya muvaffaqiyatsiz bo'lishi mumkin. Bu qisman o'simta hujayralari tomonidan qo'llaniladigan DNKning shikastlanishini tiklash mexanizmiga bog'liq. Kimyoviy genetik skrining orqali tadqiqotchilar ATR inhibisyonu (replikatsiya stressining asosiy faollashtiruvchisi) va topoizomeraza I ning inhibisyonu (TOP1, genom beqarorligini inhibe qiluvchi ribozim) kichik hujayrali o'pka saratonida (SCLC) topilgan. Sinergik sitotoksiklik.

Berzosertibning molekulyar tuzilishi (rasm manbai: medchemexpress.com)

E'longa ko'ra, Milliy saraton instituti (NCI) tomonidan o'tkazilgan va Cancer Cell (NCT02487095) xalqaro tibbiyot jurnalida chop etilgan II bosqich kontseptsiyasini isbotlash tadqiqotining natijalari berzosertib (ATR inhibisyonu) giyohvand moddasi ekanligini tasdiqladi ) takrorlanuvchi kichik hujayrali o'pka saratoni (SCLC) bo'lgan bemorlarni davolashda kimyoviy terapiya topotekan (TOP1 inhibitori) bilan birlashganda sezilarli ta'sir ko'rsatiladi, ob'ektiv javob darajasi (ORR) 36% (n=9/25), birinchi darajaga etadi samaradorlikning so'nggi nuqtasi. Xususan, reminatsiyadagi platinaga chidamli bemorlar orasida ko'pchilik bemorlar uzoq muddatli remissiyani namoyon qiladilar, platinaga chidamli bemorlar odatda relapsdan keyin bir necha hafta ichida vafot etishadi.

Topotekan - bu TOP1 inhibitori, kichik hujayrali o'pka saratonini ikkinchi darajali davolash uchun standart terapiya ximioterapiya rejimi va ayniqsa, platinaga chidamli kasalliklarda past javob darajasi bilan bog'liq. NCI tadqiqotidan olingan natijalar SCLC o'smalarining ATR inhibisyoniga nisbatan zaifligini, replikatsiya stresining yuqori darajasi, shuningdek berzosertib va ​​topotekanning kimyoterapiyaga chidamli bemorlarda topotekan samaradorligini oshirish potentsialini ta'kidlaydi. Ushbu ma'lumotlar ushbu kontseptsiyani isbotlashda ilgari e'lon qilingan I bosqichining natijalariga asoslangan va ushbu natijalar, shuningdek, berzosertib va ​​topotekan kombinatsiyasining platinaga chidamli SCLC bemorlari uchun potentsial afzalliklarga ega ekanligini ko'rsatadi.

NCI berzosertib + topotekanining birikma rejimini va takroriy kichik hujayrali o'pka saratonini davolash uchun topotekanning bir agentli rejimini baholash uchun yana bir II bosqich sinovini o'tkazmoqda (NCT03896503). Hozirgi kunda ushbu bemor populyatsiyasida amalga oshirilgan yagona narsa. Kombinatsiyalangan dori-darmonlarni tasodifiy nazorat ostida tekshiruvi. Bundan tashqari, Merck Serono platinaga chidamli kichik hujayrali o'pka saratonini davolashda berzosertib + topotekan samaradorligini yanada baholash uchun global, ochiq yorliqli, bitta qo'lli II bosqichli tadqiqotni (DDRiver SCLC 250) boshladi. , birinchi holat Bemor sud jarayoniga kiritilgan. Sinov rejasi Osiyo, Evropa va Shimoliy Amerikadagi 41 ga yaqin o'quv maydonlarida 80 ga yaqin bemorni o'z ichiga oladi.

Ushbu natijalar relzatsiyalangan, platinaga chidamli davolashda berzosertibning samaradorligini faqat gemitsitabin va gemitsitabin bilan birgalikda baholagan NCI homiyligidagi ochiq yorliqli, tasodifiy, II bosqichli ish (NCI protokoli 9944) natijalariga qo'shimcha. yuqori darajadagi seroz tuxumdon saratoni. Tadqiqot natijalari 2020 yilda The Lancet Onkology-da nashr etilgan. Ushbu tadqiqot NCI va Merck o'rtasida imzolangan tadqiqot va rivojlantirish bo'yicha alohida kelishuv (CRADA) shartnomasi orqali amalga oshirildi. Bu har qanday o'sma turi uchun ATR inhibitörlerinin birinchi randomize tadqiqotidir. Natijalar shuni ko'rsatadiki, ushbu davolash muhitida bertsosertibning gemitsitabinga qo'shilishi Davolashning afzalliklariga progresiyasiz omon qolish (PFS) kiradi.

NCI-ning kontseptsiyasini tasdiqlovchi II tadqiqotining etakchi tergovchisi va NCI tadqiqotchisi Anish Tomas, tibbiyot fanlari doktori:" Kichik hujayrali neyroendokrin saraton (SCNC), shu jumladan kichik hujayrali o'pka saratoni (SCLC) prognozi yomon va asosiy klinik muammo. Ushbu tadqiqotda berzosertib va ​​topotekanning kombinatsiyalangan terapiyasi platinaga chidamli SCLC kasallarida kutilganidan yuqori remissiya va uzoq muddatli remissiyani ko'rsatdi va ushbu kombinatsiyalangan terapiyaning ushbu turdagi refrakter saraton kasalligi bo'lgan bemorlarga ta'sirini ta'kidladi."

Merni Serononing global rahbari Denni Bar-Zohar shunday dedi:" bizni ushbu istiqbolli natijalar rag'batlantiradi. DNKning shikastlanishiga qarshi tadqiqotlarni olib borish bo'yicha etakchi mavqeimizning bir qismi sifatida biz SCLCni davolash uchun potentsial ro'yxatga olish sinovlarida keyingi qadamlarni qo'yishga intilamiz. Berzosertibni o'rganish."