Eprenetapopt + azatsitidin TP53 mutant mylodisplastik sindromni (MDS) davolashda azatsitidindan yaxshiroqdir!

Aprea Therapeutics - bu shtab-kvartirasi Bostonda (AQSh) joylashgan biofarmatsevtik kompaniya bo'lib, p53 o'simta supressori oqsilini qayta faollashtirishi mumkin bo'lgan innovatsion saraton davolash usullarini ishlab chiqish va tijoratlashtirishga qaratilgan. Yaqinda kompaniya TP53 mutant miyelodisplastik sindromini (MDS) davolashda azatsitidin (AZA) va AZA monoterapiyasi bilan birlashtirilgan eprenetapoptni (APR-246) baholaydigan 3-bosqich klinik sinovlarining asosiy natijalarini e'lon qildi. Samaradorlik va xavfsizlik.

eprenetapopt (APR-246, shuningdek, PRIMA-1MET deb nomlanadi) mutant va inaktiv qilingan p53 oqsilini yovvoyi turdagi P53 ning konformatsiyasi va funktsiyasiga qaytarish, uni qayta faollashtirish va odamning saraton hujayralarini qo'zg'atadigan dasturlangan hujayralar o'lim.

Bu safar e'lon qilingan natijalar shuni ko'rsatdiki, sud jarayoni to'liq javob berish tezligining (CR) boshlang'ich so'nggi nuqtasiga etib bormagan: ma'lumotlar kesilganida, AZA guruhiga nisbatan, eprenetapopt + AZA guruhining CR darajasi yuqori bo'lgan, ammo u statistik ahamiyatga ega bo'lmagan. Davolash niyatida (ITT) bo'lgan 154 aholi orasida eprenetapopt + AZA guruhining CRsi 33,3% (95% CI: 23,1% -44,9%), AZA guruhi esa 22,4% (95%) ni tashkil etdi. CI: 13,6% -33,4%) (p=0,13).

Ma'lumotlar kesilgan paytda, ba'zi bir ikkilamchi so'nggi nuqtalarni tahlil qilish (ob'ektiv javob darajasi [ORR] va javobning davomiyligi [DOR]) eprenetapopt + AZA guruhi uchun foydali bo'lib tuyulgan bo'lsa ham, statistik jihatdan ahamiyatli bo'lmagan farq. Ikkala guruhning umumiy omon qolishi (OS) o'rtacha o'xshash. Tadqiqotda CRga etib bormagan boshqa bemorlar hanuzgacha davolanmoqdalar va ma'lumotlar statistik tahlil rejasida kelgusida oldindan belgilangan vaqt nuqtasida tahlil qilinadi. Eprenetapopt va AZA kombinatsiyasi yaxshi muhosaba qilingan va nojo'ya hodisalar profili oldingi 2-bosqich klinik tadkikotiga o'xshash edi. Bemorni kuzatish vaqti oshgani sayin, sinov ma'lumotlarini (ikkinchi darajali so'nggi nuqtalarni o'z ichiga olgan holda) keyingi tahlil qilish amalga oshiriladi. Kompaniya ushbu ma'lumotlarni kelgusi ilmiy konferentsiyalarda nashr etishni rejalashtirmoqda.

Aprea bosh tibbiyot xodimi, doktor Eyal Attar shunday dedi: "Garchi biz yuqori darajadagi natijalar statistik ahamiyatga ega emasligidan xafa bo'lsak-da, eprenetapopt TP53 mutant xatosi bo'lgan bemorlarga klinik foyda keltirishi mumkinligiga ishonamiz. Ma'lumotlar etuklashishda davom etsa, biz ma'lumotlarni tahlil qilishni davom ettiramiz va hali ham davolanish davolanayotgan bemorlarni kuzatamiz. Boshqa klinik tadqiqotlarimiz davom etmoqda va biz klinik rivojlanish rejamizni amalga oshirishga sodiq qolamiz."

APR-426 molekulyar tuzilishi (rasm manbai: selleck.cn)

MDS - bu gemopoetik ildiz hujayralarining xavfli o'smasi. Suyak iligi etarli miqdordagi sog'lom qon hujayralarini ishlab chiqara olmaydi. MDS bilan kasallangan bemorlarning taxminan 30-40% o'tkir miyeloid leykemiya (AML) ga o'tadi va p53 o'simta supressor oqsilidagi mutatsiyalar to'g'ridan-to'g'ri kasallikning rivojlanishiga va umuman yomon prognozga olib keladi.

Eprenetapopt azatsitidin bilan birgalikda TP53 mutantli MDS va AML bemorlarini davolashda kuchli samaradorlikni ko'rsatdi. 2020 yil iyun oyida bo'lib o'tgan 25-chi Evropa Gematologiya Jamiyati (EHA) konferentsiyasida nashr etilgan 2-bosqichni o'rganish ma'lumotlari shuni ko'rsatdiki: MDS bemorlarida umumiy javob darajasi (ORR) 75% ni va to'liq javob darajasi (CR) 57% ni tashkil qiladi; AML bemorlarida ORR 78% va CR 33% ni tashkil etdi. O'rtacha umumiy omon qolish (OS) 12,1 oyni tashkil etdi va kamida 3 tsikl davolangan bemorlar uchun o'rtacha OS 13,7 oyni tashkil etdi.

P53 o'simta supressor geni odam o'smalarida eng ko'p uchraydigan mutant gen bo'lib, odam o'smalarining taxminan 50 foizini tashkil qiladi. Ushbu mutatsiyalar odatda saratonga qarshi dorilarga chidamliligi va umuman omon qolish darajasi bilan bog'liq bo'lib, saraton kasalligini davolashda qondirilmagan tibbiy ehtiyojni anglatadi.

eprenetapopt (APR-246, shuningdek PRIMA-1MET deb ham ataladi) - bu mutant p53 faoliyatini tiklaydigan va apoptozni keltirib chiqaradigan kichik molekula. eprenetapopt - bu sistein orqali mutant p53 bilan bog'lanib, p53 yovvoyi turdagi konformatsiyasi va funktsiyasini tiklaydigan Maykl retseptorlari bo'lgan metilen xinuklidinon (MQ) faol birikmasiga aylanishi mumkin bo'lgan oldingi dori. eprenetapopt mutant va inaktiv p53 oqsilini qayta faollashtirishi va shu bilan inson saraton hujayralarining dasturlashtirilgan o'limini keltirib chiqarishi isbotlangan.

eprenetapopt turli xil qattiq saratonlarda va qon saratonlarida klinikgacha bo'lgan o'smalarga qarshi faoliyatida, shu jumladan miyelodisplastik sindrom (MDS), o'tkir miyeloid leykemiya (AML) va tuxumdon saratonida kuzatilgan. Bundan tashqari, eprenetapopt antikanserga qarshi dorilar (kimyoviy terapiya kabi) bilan bir qatorda yangi mexanizmga asoslangan antikanser dorilar va immuno-onkologik tekshiruv punktlari inhibitörleri bilan kuchli sinergetik ta'sir ko'rsatishi kuzatildi. Klinikadan oldingi sinovlardan tashqari, eprenetapoptning xavfsizligi, biologik va tasdiqlangan klinik javobi borligini tasdiqlovchi 1/2 bosqichli klinik loyiha yakunlandi, bu gematologik malignitelerde va TP53 gen mutatsiyasiga ega bo'lgan qattiq o'smalarda. TP53 mutantli MDSni birinchi bosqichda davolash uchun AZA bilan birlashtirilgan eprenetapoptning 3-bosqichli asosiy klinik tadkikoti tugallandi va gematologik xatarli va qattiq o'smalarni davolash bo'yicha boshqa klinik tadqiqotlar davom etmoqda.

Ilgari AQSh FDA tomonidan MDS davolash uchun eprenetapopt dori-darmonlarni (BTD), yetim dori-darmonlarni (ODD) va tezkor izlarni (FTD) belgilashga ruxsat berilgan. Bundan tashqari, FDA AMLni davolash uchun eprenetapopt tezkor trekka (FTD) belgisini berdi; Evropa Dori-darmon Agentligi (EMA) eprenetapoptga MDS, AML va tuxumdonlar saratonini davolash uchun etim preparatini tayinladi.

Eprenetapopt bilan bir qatorda, Aprea-da APP-548 preparati mavjud, u T553 mutant saraton hujayrasi liniyalarida yuqori og'iz bioavailability ko'rsatadigan kichik molekula p53 reaktivatorining yangi avlodi bo'lib, eprenetapopt bilan taqqoslaganda samaradorligini oshirdi. o'sma sichqonlariga og'iz orqali yuborilgandan so'ng in vivo jonli o'smaning o'sishi. APR-548 ning 1-bosqich klinik sinovi 2021 yilning birinchi choragida boshlanishi kutilmoqda.