Eli Lilly LOXO-305 kovalent BTK ingibitorlari bilan CLL / SLL bemorlarini davolashda kuchli samaradorlikni ko'rsatdi!

Eli Lilli boshchiligidagi onkologiya bo'yicha Loxo Onkologiya kompaniyasi yaqinda Amerika Gematologiya Jamiyatining (ASH) 62-yillik yig'ilishida surunkali lenfositik leykemiya (CLL) va mayda hujayra lenfomasini davolash uchun saraton kasalligiga qarshi LOXO-305 preparatini e'lon qildi. SLL) BRUIN global sinovining 1/2 bosqichidagi so'nggi ma'lumotlar. LOXO-305 - bu juda tanlangan, ommaviy bo'lmagan, Bruton&# 39 tirozin kinaz (BTK) inhibitori.

Ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, ilgari BTK inhibitori bilan davolangan CLL / SLL bemorlarida umumiy javob darajasi (ORR) 62% ni tashkil qiladi va 10 oy yoki undan ko'p davom etgan bemorlarda ORR, qat'i nazar, 84% gacha ko'tariladi. oldingi BTK ORR inhibitorni olib tashlash sababi yoki BTK mutatsion holatiga mos keladi. Shu kabi ORRlar ilgari mavjud bo'lgan barcha turdagi davolash usullarini olgan bemorlarda (kimyoviy terapiya, anti-CD20 antikorlari, BTK inhibitörleri, BCL2 inhibitörleri, PI3Kδ inhibitörleri) kuzatilgan. Ahvoli qayta tiklangan bemorlar orasida 94% remissiyada va davolanishda davom etmoqda.

Entoni Mato, tibbiyot fanlari doktori, Memorial Sloan-Kettering saraton markazining CLL dasturi direktori shunday dedi:" ASH-da nashr etilgan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, LOXO-305 oldindan davolangan (og'ir oldindan davolangan)) dalda beruvchi va doimiy xavfsizlik CLL va SLL bilan og'rigan bemorlarda samaradorligi, avvalgi davolash usullaridan qat'i nazar, ushbu muolajalarning uzilishining sababi yoki qarshilik mutatsiyalari mavjudmi. Ilgari kovalent BTK inhibitori bilan davolangan bemorlar uchun biz yangi davolash usullariga tobora ko'proq ehtiyoj sezayotganimiz sababli, LOXO-305 yanada murakkab muolajalarni amalga oshirishdan oldin bemorlarni bir xil biologik dorilar sinfida davolashda davom etishimizga imkon berishi mumkin."

Loxo onkologiyasining bosh tibbiyot xodimi Devid Xeyman shunday dedi: "LOXO-305 ma'lumotlari bizning kutganimizdan oshib bormoqda va biz ushbu ma'lumotlar CLL va SLL bilan og'rigan bemorlar uchun nimani anglatishini juda xursand qilamiz. Ushbu yangi ma'lumotlar ushbu&# 39 preparatining qayta tiklanadigan bog'lanish rejimi, yuqori selektivligi va kuchli farmakologiyasi B-hujayrali leykemiya va limfoma uchun tabaqalashtirilgan davolash usulini taqdim etadi degan tezisimizni yana bir bor tasdiqlaydi. Biz loyihaning uchinchi bosqichini 2021 yilda boshlashni kutmoqdamiz."

ASH yillik yig'ilishida e'lon qilingan asosiy ma'lumotlar quyidagilarni o'z ichiga oladi: 2020 yil 27 sentyabr holatiga jami 323 bemor, shu jumladan 170 CLL / SLL kasalligi, 61 mantiya hujayrasi lenfomasi (MCL) kasalligi va 26 ta Farengeyt ulkan to'plari ishtirok etdi. Albuminemiya (WM) bilan kasallangan bemorlar va boshqa B hujayralari lenfomalari bo'lgan 66 bemor. CLL / SLL bilan kasallangan bemorlar ilgari o'rtacha 3 ta davolash usulidan foydalanishgan, 86% BTK inhibitori bilan davolash, 90% anti-CD20 antikor bilan davolash, 82% ximoterapiya, 34% venetoklaks (BCL-2 inhibisyon dori) davolash, 21% PI3K inhibitori, 6% milliy CAR-T davolash va 2% allogeneik transplantatsiya qilingan.

Dozani oshirish bosqichining farmakokinetik tahlili shuni ko'rsatdiki, dozani nisbati ta'sir qilish kuniga 25 mg dan 300 mg gacha bo'lgan dozalar oralig'ida, bemorda bemorga nisbatan kam o'zgaruvchanlikda. Barcha dozalash oralig'ida kuniga bir marta 100 mg va undan yuqori dozada BTK IC90 maqsad qamrovidan oshib ketdi. Davolashga javob birinchi dozadan boshlab kuzatildi.

ASH uchun samaradorlik ma'lumotlari&# 39 tadqiqotining remissiyasini baholashga asoslangan. Barcha dozalar darajasida davolangan 139 CLL / SLL bemorlari orasida 88 nafari remissiya holatida, shu jumladan 69 qisman remissiya (PR), 19 qisman remissiya (limfotsitoz (PR-L), 45 barqaror kasallik (SD), bir progressiv kasallik ( PD) va 5 ta holat samaradorlikni birinchi baholashidan oldin to'xtatilgan va bebaho (NE) deb hisoblangan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, umumiy javob darajasi (ORR) 63% (95% CI: 55-71).

ORR CLL / SLL bemorlarining turli kichik guruhlarida izchil, shu jumladan: (1) baholangan samaradorligi bo'lgan 121 BTK oldingi davolash bemorlari orasida ORR 62% (95% CI: 53-71), 10 oy davomida kuzatilgan, undan uzoqroq bemorlar uchun , ORR 84% gacha ko'tarildi (21/25). Vaqt o'tishi bilan ushbu javobning chuqurlashishi boshqa BTK inhibitorlari bilan mos keladi, bu LOXO-305 ning umumiy samaradorligi keyingi kuzatishda ortib borishini ko'rsatadi. (2) Kovalent BTK inhibitörlerini ilgari kasallikning rivojlanishi tufayli to'xtatgan bemorlarning ORR (67% [53/79]) toksikligi yoki boshqa sabablarga ko'ra davolanishni to'xtatgan bemorlarga o'xshash edi (52% [22/42]). (3) BTK C481 mutatsiyasiga ega bemorlarning ORR (71% [17/24]) BTK C481 mutatsiyasiga ega bo'lmagan bemorlarga o'xshaydi (66% [43/65]). (4) ORR ilgari kimyoviy terapiya, kovalent BTK inhibitörleri va BCL-2 inhibitörlerini olgan bemorlarda 69% (27/39) edi. (5) ORR ilgari mavjud bo'lgan barcha 5 turdagi CLL / SLL davolash usullarini olgan bemorlarda 58% (7/12) (kimyoviy terapiya, kovalent BTK inhibitörleri, BCL-2 inhibitörleri, PI3K inhibitörleri). (6) 17p o'chirilishi, TP53 mutatsiyasi yoki ikkalasi bo'lgan 28 bemor orasida ORR 79% (22/28) ni tashkil etdi.

Ma'lumotlarning uzilish sanasidan boshlab CLL / SLL bemorlarining 88% hali ham LOXO-305 muolajasini olishmoqda. Samaradorlikni baholash mumkin. CLL / SLL bemorlari uchun o'rtacha kuzatuv muddati 6 oy. Remissiya holatida bo'lgan CLL / SLL bilan og'rigan 88 bemor orasida, 5 bemordan tashqari (4 holat rivojlangan, 1 holat PR va transplantatsiyani to'xtatishni tanlagan), qolganlari hanuzgacha davolanmoqda. Eng uzoq vaqt kuzatilgan remissiya bemorlari davolanishni 17,8 oyda davom ettirdilar.

Yig'ilishdagi ma'ruza BRUIN-ning barcha ro'yxatdan o'tgan aholisi uchun xavfsizlik ma'lumotlarini taqdim etdi. Ushbu tadqiqotga yozilgan 323 bemor orasida eng ko'p ko'rilgan nojo'ya hodisalar charchoq (20%), diareya (17%) va kontuziya (13%) edi. Bundan tashqari, odatda BTK inhibitörleri bilan bog'liq bo'lgan ikki turdagi nojo'ya hodisalar, ya'ni atriyal aritmiya va qon ketish, navbati bilan 2 bemor va 1 bemorda sodir bo'lgan va tadqiqotchilar LOXO-305 bilan bog'liq emas deb hisoblashadi. Bemorlarning 8%, 2,2% va 1,5% da dozani uzilishi, kamayishi va giyohvandlik bilan bog'liq nojo'ya hodisalarning doimiy ravishda bekor qilinishi kuzatildi. Dozani cheklovchi toksiklik haqida hisobotlar mavjud emas va maksimal darajada muhosaba qilingan dozaga (MTD) erishilmagan.

LOXO-305 dori-darmonlarni ishlab chiqarishni amerikalik onkologiya bo'yicha Loxo Onkology kompaniyasi tomonidan kashf etilgan va Eli Lilly uni shu yilning yanvar oyi boshida 8 milliard dollarga sotib olgan. LOXO-305 - bu juda selektiv, kovalent bo'lmagan Bruton&# 39 tirozin kinaz (BTK) inhibitori. BTK B hujayra antigen retseptorlari signalizatsiya yo'lida asosiy rol o'ynaydi va normal oq qon hujayralari (B hujayralari) va xavfli B hujayralarining rivojlanishi, faollashishi va omon qolishi uchun zarurdir. BTK ko'plab molekulyar nishon bo'lib, ko'plab B hujayralari leykemiyalari va lenfomalarida, shu jumladan surunkali lenfositik leykemiya (CLL), Waldenstrom makroglobulinemiyasi, mantiya hujayralari lenfomasi (MCL) va marginal zonasi lenfoma (MZL)).

Hozirgi vaqtda mavjud BTK inhibitörleri BTK ni qaytarib bo'lmaydigan darajada inhibe qilmoqda va ushbu terapiyalarning uzoq muddatli samaradorligi erishilgan qarshilik bilan cheklanadi, ko'pincha BTK C481 mutatsiyasi va boshqa uyali maqsadlarning maqsadsiz inhibatsiyasi tufayli azob chekish tufayli. LOXO-305 kovalent va kovalent bo'lmagan BTK inhibitörlerinin rivojlanishida ishtirok etadigan boshqa maqsadli bo'lmagan kinazlardan saqlanish bilan birga, C481 erishilgan qarshilik mutatsiyalari ishtirokida faollikni saqlab, BTK bilan qayta bog'lanish uchun mo'ljallangan.

Oldindan e'lon qilingan 3-bosqich MCL sinovidan tashqari, Loxo Onkologiya BTK bilan oldindan davolangan CLL / SLL bemorlari uchun LOXO-305 ni kashf etuvchi 2 ta global randomizatsiyalangan 3 bosqichli klinik sinovlarni (BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322) boshlashga tayyorlanmoqda. bitta dori va boshqa dorilar bilan kombinatsiyalangan davolash. Bundan tashqari, Loxo Onkology 2021 yilda LOXO-305 ni dunyodagi birinchi tasdiqlangan BTK inhibitori Imbruvica bilan taqqoslab, keyinchalik 2021 yilda global randomizatsiyalangan boshdan boshga ustunlik fazasini o'rganishni boshlashni rejalashtirmoqda (ibrutinib) CLL / SLL uchun birinchi darajali davolash usuli sifatida.