Kengaytirilgan intrahepatik xolangiyokarsinomani davolashda kovalent FGFR inhibitori futibatinib

Yaponiyaning Taiho Pharmaceutical farmatsevtika kompaniyasi qoshidagi Taiho Onkology kompaniyasi yaqinda Amerika saraton tadqiqotlari assotsiatsiyasi (AACR) 2021 yig'ilishida kovalent ravishda birlashtirilgan FGFR inhibitori futibatinib (TAS-120) 2-bosqich FOENIX-CCA2 tadqiqotini e'lon qildi. Samaradorlik va xavfsizlik ma'lumotlari. Bu mahalliy rivojlangan yoki metastatik intrahepatik xolangiyokarsinomali (intrahepatik xolangiyokarsinom, iCCA) FGFR2 genlarini qayta tuzilishini (genlarni birlashtirishni o'z ichiga olgan) bemorlarni davolash uchun futibatinibni baholaydigan bitta qo'lli, ko'p markazli tadqiqot. davolash muvaffaqiyatsiz. .

Sinov jarayonida FGFR2 genini qayta tashkil etuvchi (ilgari genlarni birlashtirgan) 103 bemor, ilgari bir yoki bir nechta tizimli davolash usullarini olgan, mahalliy darajada rivojlangan yoki metastatik tuzatib bo'lmaydigan iCCA bilan kasallanganlar, kasallik avj olguncha kuniga bir marta 20 mg futibatinib dozasini qabul qildilar Yoki qabul qilinishi mumkin bo'lmagan toksik.

Natijalar shuni ko'rsatdiki, tadqiqot ob'ektiv javob tezligining (ORR)> ning asosiy so'nggi nuqtasiga etgan; 20% mustaqil markazni tekshirish va baholash bilan belgilanadi: futibatinibning ORR darajasi 41,7% ni tashkil etdi. Ikkilamchi so'nggi nuqta nuqtai nazaridan remissiya bardoshli bo'lib, remissiyaning o'rtacha davomiyligi (DOR) 9,7 oy, remissiyalarning 72% ≥ 6 oy va kasalliklarga qarshi kurash darajasi (DCR) 82,5% ni tashkil etdi. O'rtacha progresiyasiz omon qolish (PFS) 9.0 oyni, o'rtacha umumiy omon qolish (OS) 21.7 oyni tashkil etdi va bemorlarning 72% 12 oy ichida omon qoldi.

Xavfsizlik nuqtai nazaridan davolanishga bog'liq bo'lgan noxush hodisalar (TRAE) giperfosfatemiya (85%), soch to'kilishi (33%) va quruq og'iz (30%) hisoblanadi. Eng keng tarqalgan 3-darajali TRAE giperfosfatemiya (30%) bo'lib, u tegishli davolanishdan so'ng yo'qoladi. 4 darajali transaminaza ko'tarilganligi haqida xabar berilgan va davolanish bilan bog'liq o'limlar qayd etilmagan.

Massachusets shtatidagi umumiy kasalxonaning saraton markazining onkologi, tadqiqotning etakchi tadqiqotchisi va tibbiyot xodimi Lipika Goyal shunday dedi:" FOENIX-CCA2 tadqiqotining natijalari FGFR2 gen termoyadroviyli refrakter intrahepatik xolangiyokarsinomali bemorlar uchun katta ahamiyatga ega. yoki boshqa qayta tashkil etish. Futibatinib mazmunli terapevtik remissiyani ko'rsatganligi sababli, ORR 41,7% ni tashkil etdi va remissiyaning barqarorligi yaxshi edi. Ushbu natijalar xolangiokarsinoma bo'yicha aniq tibbiyot va'dasining yana bir misolini namoyish etadi va agar tasdiqlansa, futibatinib CCA davolash usullarini refrakter bemorlarga yangi echim bilan ta'minlash imkoniyatiga ega."

Futibatinibning molekulyar tuzilishi (TAS-120) (rasm manbai: macklin.cn)

2021 yil fevral oyida FOENIX-CCA2 tadqiqotlari ma'lumotlariga asoslanib, AQSh FDA FGFR2 genlarini qayta tuzilishini (shu jumladan gen termoyadroviyini) olib boruvchi va ilgari Cholangiocarcinoma ( CCA) bemorlar. 2018 yilda FDA shuningdek, CCA ni davolash uchun futibatinib uchun "Orphan Drug Belection" (ODD) ni taqdim etdi.

Futibatinib (TAS-120) - izlanmagan, og'zaki, kuchli, selektiv va qaytarilmas FGFR1, 2, 3 va 4 kichik molekulalar inhibitori. Hozirgi vaqtda u g'ayritabiiy FGFR1-4 genlari bilan rivojlangan qattiq o'smalarni davolash sifatida ishlab chiqilmoqda. Bemorlar uchun potentsial davolash (shu jumladan xolangiokarsinoma). FGFR1-4 gen aberratsiyasini olib boruvchi o'smalarda futibatinib FGFR1-4 ning ATP bog'lovchi cho'ntagiga selektiv va qaytarib bo'lmaydigan tarzda bog'lanishi mumkin, bu esa FGFR vositachiligidagi signal o'tkazuvchanlik yo'llarining inhibisyoniga, o'sma hujayralari ko'payishining pasayishiga va o'simta hujayralarining o'limiga olib keladi. .

Tibo Onkologiya katta vitse-prezidenti va bosh tibbiyot xodimi, tibbiyot xodimi Martin J. Birxofer shunday dedi: "Jigar ichi xolangiokarsinomasi (iCCA) bilan kasallangan bemorlarning omon qolish darajasi odatda past, xavfsiz va samarali davolashning yangi imkoniyatlari katta yutuqlarni anglatadi. Biz uni kutmoqdamiz. Ushbu muhim terapevtik preparatni tasdiqlash uchun ushbu ma'lumotlarni nazorat qiluvchi idoralar bilan baham ko'ring."

Xolangiyokarsinoma (CCA) - bu o't yo'llarida paydo bo'lgan saraton va uni anatomik kelib chiqishiga qarab tasniflash mumkin: jigar ichi xolangiyokarsinomasi (iCCA) jigar ichi o't yo'llarida, jigar tashqarisidagi xolangiyokarsinoma (eCCA) esa jigardan tashqari o't yo'llarida uchraydi. . CCA kasallari odatda tashxis qo'yilganda yomon prognozning kech yoki kech bosqichida bo'ladi. CCA kasalligi mintaqada har xil bo'lib, Shimoliy Amerika va Evropada kasallanish darajasi 0,3-3,4 / 100000 ga teng. ICCA uchun 5 yillik omon qolish darajasi (barcha SEER bosqichlari birlashtirilib) 9% ni tashkil qiladi.

CCAni davolashning asosiy usuli jarrohlik yo'li bilan rezektsiya qilishdir. Agar jarrohlik yo'li bilan o'smani to'liq olib tashlash imkoni bo'lmasa va jarrohlik yo'li bilan olib tashlangan to'qimalarning chekkasida saraton hujayralari paydo bo'lsa (ijobiy qirrasi ham deyiladi), radioterapiya va kimyoviy terapiyadan foydalanish mumkin. Saratonning 3 bosqichi ham, 4 bosqichi ham jarrohlik yo'li bilan to'liq bartaraf etilmaydi. Hozirgi vaqtda standart davolash usullari radioterapiya, palliativ yordam, jigar transplantatsiyasi, jarrohlik, ximioterapiya va interventsion rentgenologiya bilan cheklangan.

Fibroblast o'sish faktori retseptorlari (FGFR) o'simta hujayralarining ko'payishi, omon qolish, migratsiya va angiogenezda (yangi qon tomirlarining paydo bo'lishi) muhim rol o'ynaydi. FGFRda sintez, qayta joylashish, translokatsiya va genni kuchaytirish turli xil o'smalar paydo bo'lishi va rivojlanishi bilan chambarchas bog'liq. FGFR2 sintezi yoki qayta tashkil etilishi deyarli faqat iCCAda uchraydi va bemorlarning 10-16 foizida kuzatiladi.

Pemazir-pemigatinib (FGFR inhibitori, rasm manbai: medchemexpress.cn)

CCA maqsadli terapiyasi nuqtai nazaridan Cinda&# 39 biologik sherigi Incyte tomonidan ishlab chiqarilgan Pemazyre preparati AQSh, Evropa Ittifoqi va Yaponiya tomonidan 2020 yil aprel va 2021 yil mart oylarida ilgari qabul qilingan davolanishni tasdiqlash uchun FGFR2 sintezi yoki relapsi Jarrohlik yo'li bilan olib tashlanmaydigan mahalliy rivojlangan yoki metastatik xolangiyokarsinomali bemorlar.

Shuni aytib o'tish joizki, Pemazyre - bu Qo'shma Shtatlar, Yaponiya va Evropa Ittifoqidagi xolangiokarsinoma uchun birinchi va yagona terapiya. Preparat o'sma hujayralarida FGFR2 ni blokirovka qilish orqali o'sma hujayralarining o'sishi va tarqalishini to'sib qo'yishi mumkin. Xolangiyokarsinoma jiddiy qondirilmagan tibbiy ehtiyojlarga ega bo'lgan halokatli saraton kasalligi bo'lganligi sababli, Pemazirga ilgari "Etim giyohvandlik", "giyohvand moddalarning ochilish holati", "ustuvorlikni ko'rib chiqish holati" va "tezlashtirilgan baholash" berilgan.

Pemazyre&# 39 ning faol farmatsevtik moddasi pemigatinib FGFR izomerlari 1, 2 va 3 ga qarshi kuchli, selektiv, og'iz kichik molekula inhibitori hisoblanadi. Klinikadan oldin o'tkazilgan tadqiqotlarda pemigatinibning FGFR bilan saraton hujayralariga qarshi kuchli va selektiv farmakologik faolligi borligi tasdiqlangan. genlarning o'zgarishi.

Pemazyre&# 39 ning AQSh, Yaponiya va Evropa Ittifoqidagi normativ-huquqiy hujjatlari FIGHT-202 tadqiqotiga asoslangan ma'lumotlarga asoslanadi. Tadqiqot Pemazyre samaradorligi va xavfsizligini baholash uchun ilgari davolangan mahalliy rivojlangan yoki metastatik xolangiyokarsinomali bemorlarda o'tkazildi. Tadqiqot natijalari yaqinda Evropa Tibbiy Onkologiya Jamiyati (ESMO) 2019 konferentsiyasida e'lon qilindi. Ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, FGFR2 sintezi yoki qayta tuzilishi (kohort A) bo'lgan bemorlar orasida o'rtacha 15 oylik kuzatuv, Pemazir monoterapiyasining umumiy soni Javob darajasi (ORR) 36% (boshlang'ich so'nggi nuqta) va o'rtacha davomiyligi javob (DoR) 7,49 oyni tashkil etdi (ikkinchi darajali so'nggi nuqta).

2018 yil dekabr oyida Cinda Biotech kompaniyasi Incyte bilan Xalqaro Xitoy, Gonkong, Makao va Tayvanda bitta yoki kombinatsiyalangan davolashda uchta dori vositasini (itatsitinib, parsaklisib, pemigatinib) klinik rivojlanishiga ko'maklashish bo'yicha strategik hamkorlik va eksklyuziv litsenziyalash bo'yicha kelishuvga erishdi. Va tijoratlashtirish. Hamkorlik shartnomasi shartlariga ko'ra, Incyte Cinda Bio kompaniyasidan 40 million AQSh dollar miqdoridagi boshlang'ich to'lovni, shuningdek, 2019 yilda Xitoyda giyohvand moddalarga oid yangi ariza yuborilgandan keyin ikkinchi 20 million AQSh dollar miqdorida naqd to'lovni oladi. Bundan tashqari, Incyte $ 129 mln.gacha bo'lgan rivojlanish bosqichi va $ 202.5 mln.gacha bo'lgan tijorat bosqichi uchun to'lovlarni olish huquqiga ega bo'ladi.