Ikkita KRAS inhibitori kombinatsiyalangan terapiyasi Boehringer Ingelheim va Mirati hamkorlik bo'yicha qurilish

Boehringer Ingelheim va Mirati Therapeutics kompaniyasi KRAS G12C tashuvchilarini davolash uchun Boehringer Ingelheim&# 39 pan-KRAS inhibitori BI1701963 ni Mirati' ning KRAS G12C selektiv inhibitori MRTX849 bilan birgalikda baholash bo'yicha klinik hamkorlikka erishganliklarini e'lon qilishdi. mutant qattiq o'smalari bo'lgan bemorlar. Ushbu hamkorlik hozirgi vaqtda davolash imkoniyatlari cheklangan o'pka va kolorektal saraton kasalligiga chalingan bemorlar uchun yanada samarali va bardoshli javob berish uchun ushbu kombinatsiyaning potentsialini o'rganadi.

Mirati tomonidan ishlab chiqilgan MRTX849 KRAS G12C mutantining o'ziga xos inhibitori hisoblanadi. KRAS G12C mutantiga kovalent ravishda bog'lanib, u KRAS G12C mutantini passiv holatda blokirovka qiladi va shu bilan KRAS faolligini inhibe qiladi. MRTX849 KRAS G12C musbat rivojlangan qattiq o'smalari bo'lgan bemorlarni davolash uchun klinik bosqichlarning 1/2 bosqichida baholanmoqda.

Boehringer Ingelheim' BI1701963 - bu KRAS ning harakatsiz holati bilan o'zaro ta'sirlashishini oldini olish uchun SOS1 katalitik mintaqasi bilan bog'laydigan va shu bilan birga SOS1 qo'zg'atadigan teskari aloqani blokirovka qiluvchi yangi og'zaki kichik molekulaning turi. Bu KRAS aktivizatsiya holatlarining shakllanishini pasaytiradi va shu bilan KRASga bog'liq bo'lgan saraton kasalliklarida MAPK signalizatsiya yo'lining rolini inhibe qiladi. SOS1 ni tanlab inhibe qilish orqali, KRAS mutatsiyasining turidan qat'i nazar, turli xil KRAS mutantlarining faoliyati bloklanishi mumkin (pan-KRAS inhibatsiyasi).

Klinikadan oldingi ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, KRAS G12C inhibitori va pan-KRAS inhibitori BI1701963 bu maqsadli o'sma dorilarining qo'shimcha mexanizmi asosida o'smalarga qarshi faollikni kuchaytirishi mumkin. BI1701963 KRAS muvozanatini faol holatdan faol bo'lmagan holatga o'tkazib, faol bo'lmagan holatda ko'proq KRAS G12C mutantlarini yaratishi va ularning kovalent KRAS G12C inhibitörleri bilan bog'lanishiga yordam berishi mumkin.