Vutrisiran polinevopatiya bilan hATTR amiloidozini davolashda: asab shikastlanishi sezilarli darajada yaxshilandi --- 2/2

-Platsebo bilan solishtirganda, vutrisiran bilan davolash Rasch umumiy nogironlik o'lchovini (R-ODS) yaxshilagan. R-ODS-bu bemorlarning faolligi va ijtimoiy ishtirokidagi cheklovlarni baholash uchun chiziqli o'lchangan o'lchovdan foydalanadigan 24 bemorni baholashning keng qamrovli shkalasi. Faoliyat o'lchovlari faollik intensivligini, shu jumladan kundalik hayot va ijtimoiy faoliyat bilan shug'ullanish qobiliyatini ko'rsatdi (LS ning platsebodan o'rtacha farqi 4.3 [2.7,6.0], p=3.26x10-7).

Vutrisiran bilan davolangan bemorlarda platsebo bilan solishtirganda, tana massasi indeksining (mBMI) darajasi ko'tarilgan, bu 9 oylik davrda ovqatlanish holatining yaxshilanganligini ko'rsatadi (platsebo bilan solishtirganda LSdagi o'rtacha farq 67,8 [43,0, 92,6] ], p=8.46 × 10-8).

Vutrisiran bilan davolangan bemorlar platsebo bilan taqqoslaganda, mushaklarning kuchi, sezuvchanligi va reflekslarini baholashda QoL (EuroQol vizual analog shkalasi, EQ-VAS, o'zini o'zi baholaydigan sog'liqni saqlash ballari) va neyropatik buzilishlarni (NIS) ko'rsatdilar. Yaxshilash (platsebo bilan EQ-VAS LS ning o'rtacha farqi 9,8 [4.8,14.9], p=0.0001; platsebo bilan NIS LS ning o'rtacha farqi -13.7 [-17.3, -10.1], p=1.08 x 10−13 ).

--Belgilangan yurak kichik guruhlarida va davolanish niyatida (mITT) o'zgartirilgan populyatsiyada platsebo bilan solishtirganda, vutrisiran davolash guruhi yurak biomarkerining NT-proBNP (yurak bosimini o'lchash) (yurak kichik guruhlari) ning so'nggi nuqtasida yaxshilanishini kuzatdi. ). Guruh: tuzatilgan geometrik ko'p o'zgarish tezligi: 0,60 [0,43, 0,82], p=0,0016; mITT guruhi: sozlangan geometrik ko'p o'zgarish tezligi: 0,63 [0.52,0.75], p=9.2 × 10−7).

Ilgari TTR stabilizatorini olgan bemorlar vutrisian bilan davolanadi:

HELIOS-A tadqiqotining ikkinchi tahlili shuni ko'rsatdiki, vutrisiran bilan davolangan bemorlarning mNIS+7 va Norfolk QOL-DN-lari TTR stabilizatorlaridan oldingi foydalanishidan qat'i nazar, xuddi shunday yaxshilanishlarga ega. Tadqiqot boshida TTR stabilizatorlariga ruxsat berilmagan bo'lsa-da, HELIOS-A tadqiqotidagi bemorlarning uchdan ikki qismi avval TTR stabilizatorlaridan foydalangan. Stabilizatorlarni to'xtatishning eng keng tarqalgan sababi-HELIOS-A tadqiqotida qatnashish va kasallikning rivojlanishidir. MNIS+7 ni platsebo bilan solishtirganda yaxshilash uchun, ilgari stabilizator ishlatmagan bemorlar uchun o'rtacha LS -14,49 (-22,69, -6,29), stabilizator ishlatgan bemorlar uchun esa o'rtacha LS -18,96 ( - 24.77, -13.16). Norfolk QOL -DN uchun platsebodan LS ning o'rtacha farqi mos ravishda -23.0 (-32.1, -14.0) va -14.9 (-22.1, -7.6) edi.

Ushbu tadqiqotda, 9 oylik davolanish davomida, vutrisiran platsebo bilan solishtirganda, TTR stabilizatorlari ilgari ishlatilganligidan qat'i nazar, xavfsizlik va tolerantlikni rag'batlantirdi. Barcha guruhlarda eng nojo'ya hodisalarning og'irligi engil va o'rtacha darajada bo'lgan va giyohvand moddalar bilan bog'liq uzilishlar yoki o'limlar bo'lmagan.

Vutrisiran-ATTR amiloidozini, shu jumladan irsiy (hATTR) va yovvoyi (wtATTR) amiloidozni davolash uchun teri osti RNK terapiyasi. Vutrisiran o'ziga xos xabarchi RNKni nishonga olishi va o'chirishi mumkin, yovvoyi va mutant transtiretin (TTR) oqsillari ishlab chiqarilishidan oldin uni blokirovka qiladi. Vutrisiran har chorakda (3 oyda) teri ostiga yuboriladi, bu to'qimalarda TTR amiloid birikmasini kamaytirishga, to'qimalarda to'plangan TTR amiloidini olib tashlashga va bu to'qimalarning funktsiyasini tiklashga yordam beradi. vutrisiran Allylam&39-sonli mustahkamlangan kimyo (ESC) -GalNAc konjugatsiyalangan etkazib berish platformasidan foydalanadi, bu potentsialni va yuqori metabolik barqarorlikni yaxshilashga, teri ostiga tez-tez in'ektsiya qilishga imkon beradi.

Irsiy transtiretin (hATTR) amiloidoz - bu TTR genining mutatsiyalari natijasida kelib chiqadigan irsiy degenerativ va o'lik kasallik. TTR oqsili asosan jigarda ishlab chiqariladi va odatda A vitamini tashuvchisidir. TTR genidagi mutatsiyalar anormal to'planib, periferik nervlar va yurak kabi tana a'zolari va to'qimalariga zarar etkazishi mumkin, bu esa periferik sezgir motorli neyropatiyaga olib kelishi mumkin. , avtonom nevropatiya va/yoki kardiomiopatiya va davolash qiyin bo'lgan boshqa kasalliklarning namoyon bo'lishi. hATTR amiloidozi butun dunyo bo'ylab qariyb 50 ming bemorni o'z ichiga olgan, yuqori kasallanish va o'lim bilan, qondirilmagan tibbiy ehtiyojdir. Tashxis qo'yilgandan keyin o'rtacha omon qolish muddati 4,7 yilni tashkil qiladi va kardiomiopatiya bilan og'rigan bemorlarning omon qolish muddati qisqaroq (o'rtacha 3,4 yil).

Alnylam hATTR-PN ni davolash uchun Onpattro (patisiran) preparatini ishga tushirdi. Preparat AQSh FDA tomonidan 2018 yil avgust oyida tasdiqlangan va RNK fenomeni kashf qilinganidan keyingi 20 yil mobaynida marketing uchun tasdiqlangan birinchi RNK preparati bo'ldi. Davolash uchun mos keladi. hATTR-PN kattalardagi bemorlar.

Onpattro - bu RNAi preparati, u tomir ichiga yuboriladi va har 3 haftada yuboriladi. Preparat ma'lum bir xabarchi RNK (mRNK) ni nishonga olish va o'chirish va TTR oqsilini ishlab chiqarishni blokirovka qilish uchun mo'ljallangan bo'lib, bu cho'kmani kamaytirishga yordam beradi va periferik to'qimalarda TTR amiloidining tozalanishini rag'batlantiradi va bu to'qimalarning funktsiyasini tiklaydi.