Takeda maribavir 3-bosqich klinik muvaffaqiyati: transplantatsiya oluvchilarida CMV infeksiyasi / kasalligini davolashni qayta belgilaydi!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) yaqinda qon va suyak iligi transplantatsiyasi bo'yicha Evropa Jamiyatining (EBMT) 47-yillik yig'ilishida TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) ning 3-bosqich sinovi kichik guruh tahlillari natijalarini e'lon qildi. Joriy yilning fevral oyida e'lon qilingan natijalar shuni ko'rsatdiki, maribavir an'anaviy antiviral terapiya (IAT) bilan taqqoslaganda yuqori samaradorlikka ega bo'lib, tadqiqotning asosiy va asosiy ikkinchi darajali nuqtalariga etib boradi. Bundan tashqari, maribavir an'anaviy antiviral davolanish bilan taqqoslaganda davolanishga bog'liq toksik ta'sirga ega. Ushbu yig'ilishda e'lon qilingan yangi ma'lumotlar butun tasodifiy aholi uchun samaradorlik natijalarini qo'llab-quvvatlaydi.

CMV - bu g herpesvirus subfamiliyasining DNK virusi, turlarning o'ziga xos darajasi yuqori. Odamlar inson sitomegalovirusining (HCMV) yagona xostidir. CMV har qanday yoshdagi odamlarga yuqishi mumkin bo'lgan keng tarqalgan virusdir. 40 yoshga kelib, kattalarning yarmidan ko'pi CMV bilan kasallangan bo'lib, ko'pchiligida hech qanday alomat va alomat yo'q. Shu bilan birga, immuniteti zaif bo'lgan odamlarda (shu jumladan organlar yoki ildiz hujayralari transplantatsiyasi qabul qiluvchilarida) CMV infektsiyasi to'qima invaziv kasalligiga olib keladigan va oxir-oqibat o'limga olib keladigan jiddiy klinik komplikasiyadir. CMVni davolash uchun mavjud antiviral davolash usullaridan foydalanish mumkin, ammo yon ta'sirlar va / yoki dori-darmonlarga chidamliligi sababli ushbu terapiya qo'llanilishida cheklangan bo'lishi mumkin.

Maribavir og'iz orqali biologik mavjud sitomegalovirus (CMV) birikmasidir. Hozirgi vaqtda u 3-bosqich klinik rivojlanishida yagona hisoblanadi, bu qattiq organ transplantatsiyasi (SOT) yoki gemopoetik hujayra transplantatsiyasi (HCT) da transplantatsiyadan keyingi davolanish uchun CMV infektsiyasi / kasalligi bo'lgan bemorlar uchun virusga qarshi dorilar. Xitoyda maribavir 2020 yil aprel oyida o'tkazilgan klinik sinovlarga mo'ljallangan litsenziyani oldi va uning rivojlanish ko'rsatkichlari quyidagilardir: sitomegalovirus (CMV) infektsiyasi yoki kasalligini davolash uchun.

Maribavir - bu UL97 oqsil kinazasi va uning tabiiy substratiga qaratilgan va uni inhibe qiladigan yagona CMV antiviral dori. Hozirgi CMV menejmenti toksiklik va virusemiya klirensini boshqarish kabi qiyin kelishuvlar bilan bog'liq. Agar tasdiqlansa, maribavir transplantatsiya qilinganidan so'ng, qarshilikka qaramasdan refrakter CMVni davolashni qayta aniqlash imkoniyatiga ega bo'ladi.

TAK-620-303 tadqiqotida preparatga chidamli (R / R) sitomegalovirus (CMV) infektsiyasi / kasalligi bo'lgan yoki bo'lmagan holda, refrakter transplantatsiya qilingan retsipientlarda o'tkaziladi va antiviral preparat TAK-620 (maribavir) o'rganiladi. ) Oddiy antiviral dorilar bilan taqqoslaganda (tadqiqotchining ko'rsatgan davosi [IAT], quyidagi dorilarning bir yoki bir nechtasi kombinatsiyasi: gansiklovir, valgansiklovir, foskarnet, cidofovir). Tadqiqotning asosiy so'nggi nuqtasi davolanishning 8-haftasida tasdiqlangan CMV virusemiya klirensining darajasi (davolash davri tugashi bilan) va asosiy ikkinchi darajali nuqta CMV klirensi darajasi va 16-haftagacha saqlanib qolgan simptomlarni nazorat qilishdir.

Uchrashuvda e'lon qilingan ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, dastlabki tekshiruvda genotipga chidamli CMV infektsiyasi ekanligi tasdiqlangan transplantatsiya oluvchilar orasida tadqiqotning 8-haftasida (davolash oxirida) tasdiqlangan CMV virusemiyasini aniqlagan bemorlarning ulushi. davri), Maribavirni davolash guruhi (62,8%, 76/121) IAT davolash guruhidan 3 baravar ko'p (20,3%, 14/69) (tuzatilgan farq [95% CI]: 44,1% [31.3, 56.9]).

Tadqiqotning barcha aholisidan olingan natijalar shuni ko'rsatdiki, tadqiqotning 8-haftasida CMV viremiya tozalash darajasi bo'yicha maribavir an'anaviy antiviral terapiyadan ustun bo'lgan. Xususan: tadqiqotning sakkizinchi haftasida antiviral terapiya olgan, giyohvandlikka chidamli (R / R), CMV kasalligi / infektsiyasi bo'lgan yoki bo'lmagan transplantatsiya oluvchilar orasida, CMV viremiyasining aniqlangan klirensiga erishgan bemorlarning nisbati, Maribavirni davolash guruhi. (55,7%, n=131/235) an'anaviy davolash guruhidan ikki baravar ko'p (23,9%, n=28/117) (moslashtirilgan farq [95% CI]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

Ushbu tadqiqotda maribavir bilan davolangan transplantatsiya oluvchilar an'anaviy antiviral terapiyada tez-tez uchraydigan davolash bilan bog'liq toksik ta'sirlarning kamligini ko'rsatdilar. Xususan, maribavir bilan davolangan transplantatsiya oluvchilarida valgansiklovir / gansiklovir (1,7% [4/234] va 25% [14/56]) bilan muomala qilingan transplantatsiya oluvchilariga nisbatan davolash bilan bog'liq neytropeniya kam uchraydi, foskarnet bilan davolangan transplantatsiya oluvchilar bilan solishtirganda. , davolash bilan bog'liq bo'lgan o'tkir buyrak shikastlanishlari darajasi pastroq (1.7% [4/234] va 19.1 [9/47]). Maribavir guruhida va an'anaviy davolash guruhida davolanishning istalgan darajasida noxush hodisalar (TEAE) chastotasi mos ravishda 97,4% (228/234) va 91,4% (106/116) ni tashkil etdi. Maribavir guruhidagi eng keng tarqalgan TEAElar disgeusiya (35,9%, 84/234), ko'ngil aynish (8,5%, 20/234) va qusish (7,7%) bo'lgan. Maribavir guruhidagi TEAE bilan kasallanish darajasi va odatdagi davolash guruhi tadqiqotning to'xtatilishiga olib keldi, ular mos ravishda 13,2% (31/234) va 31,9% (37/116) ni tashkil etdi. Davolash bilan bog'liq jiddiy TEAE tufayli 2 o'lim qayd etildi (har bir davolash guruhida 1 tadan).

Madriddagi Puerro universiteti kasalxonasidan doktor Rafael Duarte shunday dedi: "An'anaviy antiviral davolanishga chidamli sitomegalovirus infektsiyasi bilan transplantatsiya qilinganlarni davolash eng qiyin. Hozirgi davolash usullari juda cheklangan. Tozalash va yon ta'sirlarni boshqarish o'rtasidagi ehtiyotkorlik muvozanati. Ushbu ma'lumotlar maribavirning potentsialini qo'llab-quvvatlaydigan ilgari e'lon qilingan natijalarga asoslanganligi sababli muhimdir, deb hisoblaymiz. Agar ma'qullansa, maribavir ushbu bemorlarda sitomegalovirusni boshqarishni o'zgartiradi."

Sitomegalovirus (CMV) beta-herpes virusi bo'lib, odatda odamlarga zarar etkazadi; Voyaga etgan aholining 40% -100% oldingi yuqtirishning serologik dalillariga ega. Shu bilan birga, immunitet tizimi buzilgan shaxslar jiddiy kasalliklarga, shu jumladan turli transplantatsiya bilan bog'liq immunosupressiv vositalarni qabul qiladigan bemorlarga (jumladan HCT yoki SOT) duch kelishi mumkin. CMV odatda tanada yashirin va asemptomatik, ammo immunosupressiya paytida qayta faollashadi. Har yili taxmin qilingan 200000 kattalar transplantatsiyasi orasida CMV transplantatsiya oluvchilarida eng ko'p uchraydigan virusli infektsiyalardan biridir. SOT transplantatsiyasi oluvchilarining taxminiy kasalligi 16-56% ni tashkil qiladi, va HCT transplantatsiyasi qabul qiluvchilaridagi holat 30-70% ni tashkil qiladi. CMVni qayta faollashtirish jiddiy oqibatlarga olib kelishi mumkin, shu jumladan transplantatsiya qilingan organlarning yo'qolishi va o'ta og'ir holatlarda o'limga olib kelishi mumkin. Transplantatsiya qilinganidan keyin CMV infektsiyasini davolash uchun mavjud terapiya toksiklikni ko'rsatishi, dozani o'zgartirishni talab qilishi, kasalxonaga yotqizishni talab qilishi yoki virusning ko'payishini etarli darajada inhibe qilmasligi mumkin.

Maribavir benzimidazol nukleozidlari deb ataladigan dorilar sinfiga kiradi, ular CMV ning UL97 oqsil kinazasini inhibe qilishni maqsad qilib qo'yishi mumkin, shu bilan CMV replikatsiyasining bir necha asosiy jarayonlariga ta'sir qilishi mumkin, shu jumladan virusli DNK replikatsiyasi, virus genlarining ekspressioni, inkapsidatsiya va etuk qoplama. yuqtirilgan hujayraning yadrosidan.

Maribavir - bu hozirgi kunda klinik rivojlanishning III bosqichida bo'lgan, gemotopoetik ildiz hujayralari transplantatsiyasi (HSCT) yoki CMV infektsiyasi bilan birga kelgan va amaldagi standart CMV terapevtik dorilariga chidamli yoki refrakter bo'lgan qattiq organlar uchun baho beradigan og'iz orqali qabul qilinadigan antiviral terapiya. SOT) oluvchilar. Hozirda maribavir hech bir davlat tomonidan tasdiqlanmagan. Qo'shma Shtatlar va Evropa Ittifoqida maribavirga yuqori xavfli bemor guruhlarida klinik jihatdan og'ir CMV virusemiyasini davolash va immunitet tanqisligi past bo'lgan bemorlarda CMV kasalligini davolash uchun etim preparat nomi (ODD) berildi. Qo'shma Shtatlarda maribavirga transplantatsiya oluvchilarida CMV infektsiyasini davolash uchun Breakthrough Drug Belection (BTD) berildi.