Merck tepotinib: dunyodagi birinchi MET inhibitori, u MET exon 14 sakrash mutatsiyasiga chalingan bemorlarni davolashda kuchli ta'sirga ega

Yaqinda Merck KGaA&# 39 ning kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratonini (NSCLC) davolashda maqsadga qaratilgan antitanser dori tepotinibini baholagan bir bosqichli VISION tadqiqotining (NCT02864992) ijobiy natijalari New England Journal-da chop etildi. Tibbiyot (NEJM). Tepotinib metastatik NSCLC bo'lgan bemorlarni davolash uchun juda selektiv MET inhibitori bo'lib, o'smalari mutatsiyalarga ega bo'lib, ular MET genining (METex14) ekzoni 14 ning o'tkazib yuborilishiga olib keladi.

Nazorat nuqtai nazaridan tepotinib shu yilning mart oyida Yaponiyada tasdiqlangan va dunyodagi birinchi&№ 39 og'iz MET inhibitori bo'ldi. Uning ko'rsatkichlari quyidagilardir: METex14 ning o'tkazib yuborilgan o'zgarishi bilan davolash qilinmaydigan, rivojlangan yoki takrorlanadigan NSCLC bemorlarini davolash. Hozirgi vaqtda tepotinib AQSh FDA tomonidan ustuvor tekshiruvdan o'tmoqda va ilgari "Breakthrough Drug Belection (BTD)" mukofotiga sazovor bo'lgan.

Tepotinibning kimyoviy tuzilishi (rasm manbai: chemicalbook.com)

NSCLC bemorlarida qo'shilish joyidagi mutatsiyalar taxminan 3-4% ni tashkil qiladi, natijada MET onkogen haydovchi genining 14-sonli ekzonida transkripsiya yo'qoladi. VISION tadqiqotida ushbu bemor populyatsiyada tepotinib samaradorligi va xavfsizligi baholandi. Tadqiqotda METex14 da o'tkazib yuborilganligi tasdiqlangan rivojlangan yoki metastatik NSCLC bilan og'rigan bemorlar tepotinib monoterapiyasini qabul qildilar (kuniga bir marta 500 mg). Birlamchi so'nggi nuqta - mustaqil tekshiruvdan o'tgan va kamida 9 oy davomida kuzatilgan bemorlarda ob'ektiv javob darajasi (ORR). Remissiya darajasi suyuq biopsiya (LBx) yoki to'qima biopsiyasi (TBx) orqali METex14 skip o'zgarishlarini aniqlaganligi asosida tahlil qilindi.

2020 yil 1-yanvar holatiga ko'ra jami 152 bemor tepotinib bilan davolangan va 99 bemor kamida 9 oy davomida kuzatilgan. Kombinatsiyalangan biopsiya guruhida (LBx yoki TBx) mustaqil tekshiruv bahosi bilan aniqlangan ORR 46% (95% CI: 36-57) va o'rtacha javob muddati (DOR) 11.1 oy (95% CI: 7.2) -NE). LBx biopsiya guruhidagi 66 bemor orasida ORR 48% (95% CI: 36-61), TBx biopsiya guruhidagi 60 bemorda ORR 50% (95% CI: 37-63), va 27 bemor bor edi 2 biopsiya usuli asosida ijobiy natijalar olingan.

Tadqiqotchi tergovchi ORRni 56% (95% CI: 45-66) deb baholadi va aniqladi va remissiya darajasi o'pkaning rivojlangan yoki metastatik saraton kasalligini davolashdan qat'i nazar, shunga o'xshash edi. Ushbu tadqiqotda tadqiqotchi tergovchi tepotinibni davolash bilan bog'liq 3-darajali nojo'ya hodisalarning paydo bo'lishi 28%, shu jumladan periferik shish (7%). Noqulay hodisalar bemorlarning 11 foizida tepotinibning doimiy ravishda bekor qilinishiga olib keldi.

Dunyo miqyosida o'pka saratoni saratonning eng keng tarqalgan turi va saraton o'limining asosiy sababidir, har yili 2 million tashxis qo'yiladi va 1,7 million o'lim kuzatiladi. MET signalizatsiya yo'lidagi o'zgarishlar (shu jumladan, MET exon 14 va MET amplifikatsiyasidagi mutatsiyalarni tashlab yuborish) saratonning ko'plab turlarida, shu jumladan NSCLCda topilgan, ular o'smaning tajovuzkor xatti-harakatlari va yomon klinik prognoz bilan bog'liq. MET signalizatsiya yo'lidagi o'zgarishlar NSCLC bemorlarining 3-5 foizida sodir bo'lishi taxmin qilinmoqda.

Tepotinib - Merkda topilgan og'iz orqali yuborilgan MET kinaz inhibitori. U MET (gen) o'zgarishini, shu jumladan MET exon 14 sakrash mutatsiyasini, MET amplifikatsiyasini yoki MET oqsilining haddan tashqari ta'sirlanishini kuchli va yuqori darajada tanlab turishi mumkin. METning onkogen signali ushbu o'ziga xos MET o'zgarishlarini olib boruvchi agressiv o'smalari bo'lgan bemorlarning prognozini yaxshilash imkoniyatiga ega. NSCLC-dan tashqari Merck ham tepotinibni boshqa o'sma ko'rsatkichlari bo'yicha yangi davolash usullari bilan birgalikda faol ravishda baholamoqda.

Joriy yilning may oyida Novartis' MET inhibitori Tabrecta (kapmatinib), avvalgi davolash turidan qat'i nazar, birinchi darajali davolash (naif) bemorlar va ilgari davolangan (davolangan) bemorlarni o'z ichiga olgan metetatik NSCLC bemorlarini METex14 sakrab o'tuvchi mutatsiyasiga ega bemorlarni davolash uchun tezlashtirilgan tasdiqni oldi.

Ta'kidlash joizki, Tabrecta AQSh FDA tomonidan METex14 mutatsion metastatik NSCLC uchun tasdiqlangan birinchi davolash usuli hisoblanadi. Klinik tadkikotlarda METex14 mutatsiyasiga ega davolangan sodda va davolangan bemorlarda Tabrektaning umumiy javob darajasi (ORR) mos ravishda 68% va 41% ni tashkil etdi.

Xitoyda, shu yilning iyul oyi oxirida Hutchison Medicine-ning MET inhibitori savolitinib Milliy oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi tomonidan birinchi o'ringa kiritilgan. Preparat METex14 skip o'zgarishi bilan NSCLC bemorlarini davolash uchun ishlatiladi. Bu butun dunyo bo'ylab Volitinib uchun birinchi yangi dori va Xitoyda selektiv MET inhibitörleri uchun birinchi yangi dori dasturi.

2020 yilda ASCO yillik yig'ilishida e'lon qilingan II bosqich klinik tadqiqotlar (NCT02897479) ma'lumotlari shuni ko'rsatdiki, volitinibning METex14 skip mutatsiyasini davolashda baholanadigan samaradorligi bo'lgan bemorlarda ob'ektiv javob darajasi (ORR) 49,2% va kasallik nazorat darajasi (DCR)) 93,4%, remissiya muddati (DOR) esa 9,6 oyni tashkil etdi.