eprenetapopt + venetoklaks + Azasitidin TP53 mutantli o'tkir miyeloid leykemiya (AML) ni davolashda: to'liq remissiya darajasi 37%!

Aprea Therapeutics yaqinda eprenetapopt (APR-246) bilan birgalikda 1/2 bosqich klinik sinovini e'lon qildi.venetoklaksva azasitidin, TP53 mutantli o'tkir miyeloid leykemiya (AML) bilan og'rigan bemorlarni birinchi darajali davolash uchun to'liq javob tezligining (CRR) oldindan belgilangan birlamchi yakuniy nuqtasiga yetdi.

eprenetapopt-bu kichik molekulali dori bo'lib, u mutatsiyaga uchragan va inaktivatsiyalangan p53 oqsilini yovvoyi turdagi p53 konformatsiyasi va funktsiyasiga qaytaradi, uni qayta faollashtiradi va inson saraton hujayralarida dasturlashtirilgan hujayrali o'limni keltirib chiqaradi.

Ma'lumotni tahlil qilish paytida samaradorligini baholash mumkin bo'lgan 30 ta bemorda CRR 37%ni tashkil qildi va CR + gematologiyasi to'liq tiklanmagan holda to'liq remissiya (CRi) ning to'liq javob darajasi (CR/CRi) 53 edi. %. Sinov ikki bosqichli Simon&39-sonli dizaynga asoslangan CRR ning asosiy samaradorlik nuqtasiga etib keldi. Ma'lumotni ushlab turish vaqtiga kelib, hali ham 11 ta bemor davolanishni davom ettirmoqda va ularning xavfsizligi va samaradorligini kuzatishda davom etmoqda.

Kompaniya AQSh oziq -ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) bilan 2021 yilning ikkinchi yarmida ma'lumotlar to'plamini muhokama qilishni rejalashtirmoqda va sinov ma'lumotlarini kelgusi ilmiy yoki tibbiy konferentsiyalarda e'lon qilishni kutmoqda.

Eyal Attar, Aprea Therapeutics bosh shifokori, shunday dedi:" Biz davolash qiyin bo'lgan TP53 mutant populyatsiyasida prerenetapot, venetoklaks va azatsitidin kombinatsiyalangan terapiya natijalaridan juda mamnunmiz. Bu jiddiy tibbiy ehtiyoj. Bemorlarning mamnun ahvoli. Yaqinda FDA Fast Track Belgisi (FTD) va Etim Dori Belgisi (ODD) berganidan so'ng, bu ma'lumotlar miyeloid malignitlarni davolashda eprenetapoptning imkoniyatlarini yana bir bor isbotlaydi.&tirnoq;

APR-426 molekulyar tuzilishi

O'tkir miyeloid leykemiya (AML) kattalardagi leykemiyaning eng keng tarqalgan turi bo'lib, 60 yoshdan katta odamlarda eng ko'p uchraydi. Kasallik anormal, etuk bo'lmagan oq qon hujayralarining ko'payishi bilan tavsiflanadi, bu esa normal qon hujayralari ishlab chiqarilishiga putur etkazadi. AML yangi bo'lishi mumkin, bu qon tizimining boshqa kasalliklarining rivojlanishiga ikkinchi darajali bo'lishi mumkin yoki kimyoterapiya yoki radioterapiya bilan davolangan oldingi turli xil xatarli kasalliklardan kelib chiqishi mumkin. Ikkilamchi AML prognozi yangi AMLga qaraganda yomonroq. TP53 mutatsiyalari yomon umumiy prognoz bilan bog'liq. Yangi tashxis qo'yilgan bemorlarning 20% ​​ga yaqini, 30% dan ortiq davolash bilan bog'liq bo'lgan bemorlar va 70-80% murakkab karyotipli bemorlar TP53 mutatsiyasiga ega.

P53 o'simtani bostiruvchi gen - inson o'smalarining eng keng tarqalgan mutant geni bo'lib, inson o'smalarining taxminan 50% ini tashkil qiladi. Bu mutatsiyalar, odatda, saratonga qarshi dori -darmonlarga chidamlilik va umumiy omon qolishning yomonligi bilan bog'liq bo'lib, saraton kasalligini davolashda qondirilmagan katta tibbiy ehtiyojdir.

eprenetapopt (APR-246)-mutant p53 faolligini tiklaydigan va apoptozni qo'zg'atadigan kichik molekula. eprenetapopt-bu sistein orqali mutant p53 bilan bog'laydigan va p53 ning yovvoyi konformatsiyasi va funktsiyasini tiklaydigan Maykl retseptorlari bo'lgan metilen xinuklidinon (MQ) faol birikmasiga aylantirilishi mumkin bo'lgan oldingi dori. eprenetapopt mutatsiyaga uchragan va inaktivatsiyalangan p53 oqsilini qayta faollashtirishi, shu bilan inson saraton hujayralarining dasturlashtirilgan o'limiga olib kelishi ko'rsatilgan.

eprenetapopt ta'sir mexanizmi

eprenetapopt turli xil qattiq va saraton kasalliklarida, shu jumladan, miyelodisplastik sindrom (MDS), o'tkir miyeloid leykemiya (AML) va tuxumdon saratonida o'simtaga qarshi faollikni klinikadan oldin kuzatgan. Bundan tashqari, eprenetapopt saratonga qarshi an'anaviy dorilar bilan (masalan, kimyoterapiya), shuningdek, yangi mexanizmga asoslangan saratonga qarshi dorilar va immuno-onkologik nazorat punkti ingibitorlari bilan kuchli sinergik ta'sir ko'rsatishi kuzatilgan.

Klinik preklinik tekshiruvlardan tashqari, 1/2 bosqich klinik loyihasi yakunlandi, bu eprenetapoptning xavfsizligi, biologik va tasdiqlangan klinik reaktsiyasi, gematologik malignitiyalar va TP53 gen mutatsiyasiga ega qattiq o'smalarga klinik javob berishini tasdiqladi. TP53 mutant MDSni birinchi darajali davolash uchun AZA bilan birgalikda eprenetapoptning 3-bosqich klinik sinovi yakunlandi, ammo to'liq remissiya tezligining asosiy statistik yakuniy nuqtasiga erishilmagan. Hozirgi vaqtda gematologik malignitalar va qattiq o'smalarni davolash uchun eprenetapoptning boshqa klinik sinovlari davom etmoqda.

Amerika Qo'shma Shtatlarida FDA MDSni davolash uchun eprenetapoptga yangi dori vositasini (BTD), etim dori belgisini (ODD) va tezkor izni (FTD) berdi. Bundan tashqari, FDA AMLni davolash uchun eprenetapopt ODD va FTD ni ham berdi. Evropada, Evropa dori agentligi (EMA), shuningdek, MDS va AMLni davolash uchun etim dori nomini eprenetapoptga berdi.

Eprenetapoptdan tashqari, Aprea AP5-548 preparatiga ham ega, bu yangi avlod kichik molekulali p53 reaktivatori bo'lib, u TP53 mutant saraton hujayralari og'zaki biologik mavjudligini ko'rsatadi va eprenetapopt bilan solishtirganda samaradorligini oshiradi. Bu samarali va o'simtali sichqonlarga og'iz orqali yuborilganidan keyin in vivo o'simtaning o'sishini inhibe qilgan.