Saraton kasalligini o'rganish: Yuqori darajada yog'li ovqatlanish oddiy jigar hujayralarining o'smalarini keltirib chiqarishi mumkin

Gepatotsellulyar karsinoma (HCC) kattalardagi surunkali jigar saratonining eng keng tarqalgan turi va jigar sirrozi bilan og'rigan bemorlarda o'limning eng keng tarqalgan sababidir. Bu surunkali jigar yallig'lanishi muhitida yuzaga keladi va surunkali virusli gepatit infektsiyasi (gepatit B yoki C), alkogol yoki toksinlar (aflatoksin kabi) bilan juda bog'liqdir. Gemoxromatoz va a1-antitripsin etishmovchiligi kabi ayrim kasalliklar ham gepatotsellulyar karsinomani rivojlanish xavfini sezilarli darajada oshirishi mumkin. Semirib ketish, diabet va unga aloqador alkogolsiz steatohepatit (NASH) gepatotsellulyar karsinoma (HCC) uchun xavfli omillar.

Shunga asoslanib, VIB-KU Leuven Saraton Biologiya Markazining Hujayra metabolizmi va metabolizmni tartibga solish laboratoriyasidan professor Sara-Mariya Fendt jamoani kasallik rivojlanishidan oldin jigarda yuqori yog 'borligi sababli metabolik reaktsiyani tavsiflashga rahbarlik qildi. . Qisqa muddatli yuqori yog'li parhezni olganidan so'ng, boshqa sharoitlarda sog'lom sichqonlar jigar dietasini sichqon bilan solishtirganda jigar glyukozasini yuqori darajada qabul qilishini ko'rsatdi va glyukozaning serin va piruvat karboksilaza faoliyatiga qo'shgan hissasi oshdi. Tegishli tadqiqot natijalari CG Research jurnalida" Onlayn tarzda chop etilgan; Yog 'transformatsiyalanmagan jigar hujayralarida glyukoza metabolizmini keltirib chiqaradi va jigar o'simogenezini oshiradi GG;.

Tadqiqotchilar IRE1a funktsional bo'lmagan miyeloid chizig'i bo'lgan sichqonlarni yaratish uchun "İrla" semiz sichqonlarini Lysm-Cre sichqonlari bilan kesib o'tdilar. Ikki kunlik IRE1a-KO sichqonlari va yovvoyi tipdagi (WT) sichqonlarga teri ostiga streptozototsin (STZ) yuborildi va erkak sichqonlarga boshida ko'p yog'li, saxaroza va xolesterinli parhez (Western Diet, WD) berildi. . 4 haftadan 21 haftagacha. Miyeloid IRE1a-KO va yovvoyi turdagi sichqonlar PBS in'ektsiyasini oldi va ularga mos keladigan parhez berildi. Ushbu sichqonlar semirish, diabet, NASH va HCC uchun baholandi. Jigar makrofaglari populyatsiyasi oqim sitometriyasi va RNK sekvensiyasi bilan FACS bilan ajratilgan makrofag subpopulyatsiyalari bilan baholandi. Tadqiqot natijalari shuni ko'rsatdiki, STZ va WD in'ektsiyasi glyukozaga chidamliligi buzilgan, fibroz va HCC hosil bo'lgan NASH rivojlangan. WT sichqonlari bilan taqqoslaganda, xuddi shunday jigar steatozi va yallig'lanish darajasiga qaramay, miyeloid IRE1a-KOSTZ sichqonlari qon bilan oziqlanish boshida qonda glyukoza miqdorining pastligini ko'rsatdi, glyukoza bardoshliligi yaxshilandi va 17 haftadan so'ng jinsiy ovqatdan keyin zaiflashdi HCC rivojlanishi. WT jigari Kupffer hujayralari, makrofaglar va monotsitlarning transkriptomik tahlillari NASH-HCC rivojlanish jarayonida ushbu hujayra subtiplarining fenotipik o'zgarishini aniqladi. Miyeloid IRE1a etishmovchiligi bo'lgan sichqonlardan ajratilgan jigar Kupffer hujayralari va makrofaglari immun tizimining faollashishi va metabolizm yo'llari (faqat Kupffer hujayralarida) ishtirok etadigan, regulyatsiya qilingan yo'llarni ko'rsatdi, hujayra bo'linishi va metabolizmida ishtirok etadigan yo'llar U monotsitlarda tartibga solinadi. Ushbu transkripsiya farqlari NASH-HCC rivojlanishida susayadi.

STZ va WD in'ektsiyasi glyukozaga chidamliligi buzilganligi, fibroz va HCC hosil bo'lishi bilan rivojlangan NASHga olib kelganligi aniqlandi. WT sichqonlari bilan taqqoslaganda, xuddi shunday jigar steatozi va yallig'lanish darajasiga qaramay, miyeloid IRE1a-KOSTZ sichqonlari qon bilan oziqlanish boshida qonda glyukoza miqdorining pastligini ko'rsatdi, glyukoza bardoshliligi yaxshilandi va 17 haftadan so'ng jinsiy ovqatdan keyin zaiflashdi HCC rivojlanishi. WT jigari Kupffer hujayralari, makrofaglar va monotsitlarning transkriptomik tahlillari NASH-HCC rivojlanish jarayonida ushbu hujayra subtiplarining fenotipik o'zgarishini aniqladi. Miyeloid IRE1a o'chirilgan sichqonlardan ajratilgan jigar Kupffer hujayralari va makrofaglari shuni ko'rsatdiki, immun tizimining faollashishi va metabolik yo'llar bilan bog'liq yo'llar pastga regulyatsiya qilingan (faqat Kupffer hujayralarida), hujayra bo'linishi va metabolizm bilan bog'liq yo'llar U monotsitlarda yangilanadi.

Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, jigar kanserogenlari ta'sirida bo'lgan sichqonlarning nazorat dietasi bilan taqqoslaganda, yuqori yog'li parhez HCC hosil bo'lishini kuchaytirishi mumkin. Ovqatlanish fonidan qat'i nazar, barcha murin o'smalaridagi glyukoza metabolizmasidagi o'zgarishlar o'zgarmas yog'ga ta'sirlangan sichqonlarning jigarida bo'lganlarga o'xshash edi. Shu bilan birga, yuqori yog'li dietada o'smalarda va yog'siz dietada jigar to'qimalarida o'ziga xos lipid turlari ko'payadi. Ushbu topilmalar shuni ko'rsatadiki, yog 'HCC tarkibidagi kabi o'zgarmas jigar hujayralarida glyukoza vositachiligidagi metabolik o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkin. Palmitat ta'sir qilish reaktiv kislorod turlarini ishlab chiqarishni va keyinchalik jigar hujayralari va jigar saraton hujayralarida glyukoza olish va laktat sekretsiyasini rag'batlantiradi.

Tadqiqotchilar, shuningdek, HF / HS dietasini hisobga olgan holda, jigar saratonining paydo bo'lishi juda tezlashganini aniqladilar, chunki L.G6pc - / - sichqonlarining 85% 9 oydan keyin ko'plab jigar o'smalarini rivojlantirdilar, ularning 70% HCA va 30 deb tasniflangan. % HCC deb tasniflangan. Shishlarning rivojlanishi jigar saratonining yuqori darajada ifodalangan malign belgilari, ya'ni alfa-fetoprotein, Glypican 3 va b-katenin bilan bog'liq. Bundan tashqari, L.G6pc - / - jigar o'simta supressorining yo'qolishini ko'rsatdi. Qizig'i shundaki, L.G6pc - / - steatoz past yallig'lanishli holat sifatida namoyon bo'ladi, bu yovvoyi turdagi jigar kabi aniq emas. Bu epiteliya-mezenximal o'tish va fibroz etishmovchiligi bilan bog'liq, HCA / HCC esa TGF-ph1 o'sishining yo'qligida qisman epiteliya-mezenximal o'tishni ko'rsatadi. HCA / HCC da glikoliz PK-M2 ning aniq ifodalanishi, mitoxondriyal OXPHOS ning pasayishi va piruvatning mitoxondriyaga tushishi bilan tavsiflanadi, shu bilan" Warburgga o'xshash" fenotip. Ushbu metabolik o'zgarishlar antioksidant mudofaa qobiliyatini pasayishiga olib keladi, otofagiya va jigarda surunkali endoplazmatik retikulum stressi va L.G6pc - / - o'smalari. Qizig'i shundaki, autofagiya HCA / HCC da qayta faollashadi.