Pfizerning bosutinibidan yaxshiroq, Novartis leykemiya uchun og'iz terapiyasi 3-bosqich klinik sinovlarida birinchi darajaga etdi.

Novartis 26 avgust kuni o'zining asfiminib (ABL001) terapiyasi Pfizer bosutinib (BOSULIF) bilan taqqoslaganda 24 xaftada surunkali bosqichda Filadelfiya xromosoma-musbat surunkali miyeloid leykemiya (Ph + CML-CP) bilan og'rigan bemorlarni davolashini ma'lum qildi. Birlamchi molekulyar reaksiya (MMR) darajasi statistik jihatdan muhim ustunlikka ega. 3 bosqich ASCEMBL klinik tadkikotining dastlabki tahlili birlamchi so'nggi nuqtaga yetdi. Bu esa Novartisni surunkali miyeloid leykemiya (KML) ni ko'p bosqichli davolashda dori-darmonlarga chidamliligi va intoleransining rivojlanishiga qarshi kurashish uchun yangi dori-darmonlarni qabul qilishdan umidvor qiladi.

ASCEMBL - bu ko'p markazli, ochiq yorliqli, randomizatsiyalangan 3-bosqich klinik tadqiqotlar bo'lib, u aspiminib va ​​bosutinibning og'iz terapiyasining surunkali fazasi Ph + CML-CP bo'lgan bemorlarga terapevtik ta'sirini solishtirishga qaratilgan. Tadqiqotda ikki yoki undan ortiq tirozin kinaz inhibitori (TKI) bilan davolangan KML bo'lgan 234 bemor, shu jumladan so'nggi TKI davolashda muvaffaqiyatsizlikka uchragan yoki unga toqat qilmaydigan bemorlar jalb qilingan. Bemorlar tasodifiy ravishda kuniga bir marta og'iz orqali askiminib yoki bosutinibga bo'lingan. 24-haftada tadqiqotchilar MMRni aniqlash uchun bemorning&# 39 qonidagi BCR-ABL genlari sonining kamayishini baholadilar.

Novartis aniqroq ma'lumotlar bilan bo'lishmadi, ammo sinov ma'lumotlarini yaqinlashib kelayotgan tibbiy konferentsiya va giyohvand moddalarni nazorat qiluvchi idoralarga taqdim etishni rejalashtirmoqda. AQSh FDA tezkor trekka malakasini berdi. Joriy yilning iyun oyida Novartis bosh direktori Vas Narasimxan 2021 yilning birinchi choragida giyohvand moddalarni tasdiqlash uchun ariza topshirishini kutayotganini aytdi.

Hozirda shifokorlar Ph + CML-CP kasallarini davolash uchun Novartisning Gleevec va Tasigna, shuningdek BMS va Pfizerning raqobatdosh dorilarini tanlashlari mumkin. Ko'pgina bemorlar 10 yillik davolanishdan so'ng hali ham tirik, ammo kasallikning rivojlanishi hali ham muqarrar. xavflari. Dastlabki davolanishga chidamli bemorlar boshqa TKIga o'tishlari mumkin bo'lsa-da, ko'plab tasdiqlangan davolash usullari ABL1 kinazasida bir xil ATP bog'lanish joyiga qaratilgan. Ushbu muolajalar orasidagi o'xshashlik kinazaning bir mintaqasidagi mutatsiyalar bir nechta dorilarni samarasiz bo'lishiga olib kelishi mumkinligini anglatadi. Novartis asciminibni davolashning hozirgi yondashuvlaridagi bo'shliqni to'ldirishga ko'proq umid qilmoqda.

Asciminib - bu BCR-ABL1 oqsilining miristoyl joyiga bog'langan allosterik inhibitordir. BCR-ABL - bu onkogen c-ABL tomonidan 9-xromosomada va 22-xromosomadagi uzilish nuqtalarining klasterli hududida hosil bo'lgan termoyadroviy gen. BCR-ABL hosil bo'lishi tegishli tirozin kinazlarni faollashtirishda davom etadi va hujayralarning g'ayritabiiy ko'payishiga olib keladi. KMLni davolash uchun muhim maqsad. Ammo, 2001 yilda BCR-ABL-ni maqsad qilgan birinchi kichik molekulali imatinib (imatinib) dori ishlab chiqarilishi boshlangandan beri, uning maqsadida T315I kabi o'ndan ortiq mutatsiyalar topildi va dori-darmonlarga qarshilik paydo bo'ldi. Ikkinchi avlod inhibitörleri dasatinib va ​​nilotinib ko'proq samaradorlikka ega va aksariyat mutatsiyalarga qarshi samarali, ammo T315I mutatsiyalariga qarshi hali ham samarasiz. BCR-ABL inhibitori bosutinibning yangi avlodi T315I mutatsiyasiga qarshi hali ham samarasiz va yangi mutatsiyalarga olib keladi.

Asciminib hozirgi vaqtda tasdiqlangan ABL1 kinaz inhibitörlerinden farq qiladi, chunki u kinazning ATP bilan bog'lanish joyiga bog'lanmaydi, balki kinaz domenidagi uchastkada bo'sh cho'ntakka bog'lanib, allosterik inhibitori vazifasini bajaradi. Odatda cho'ntakni ABL1 ning miristoyillangan N-terminali egallaydi (quyidagi rasmga qarang). Miristoyl uchastkasiga bog'lanish orqali preparat miristat ta'sirini taqlid qilishi va kinaz faolligining inhibatsiyasini tiklay oladi. Miristoyl cho'ntagining noyob konformatsiyasi tufayli, asciminib faqat ABL1 (va ehtimol ABL2 kinaz) uchun yuqori selektivlikka ega va tabiiy va mutant BCR-ABL1 mutantini, shu jumladan T315I mutantini ham maqsad qiladi.

Oldingi oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, askiminib ilgari TKIga chidamli bo'lgan yoki qabul qilinishi mumkin bo'lmagan yon ta'sirga ega bo'lgan va ko'p miqdordagi muolajalarni olgan (shu jumladan ponatinib davolashda muvaffaqiyatsizlikka uchragan va T315I mutatsiyasiga ega bo'lgan) KML kasallarida faol bo'ladi. Bundan tashqari, assiminib imatinib bilan birgalikda ilgari ikki yoki undan ortiq TKI davolashini olgan va qarshilik yoki murosasizlikni rivojlantirgan va xavfsizligi va bardoshliligiga ega bo'lgan KML bemorlarida istiqbolli dastlabki samaradorlikni ko'rsatdi.

Joriy yilning birinchi yarmida Novartis Tasigna deyarli 1 milliard dollarlik savdoga erishdi va Gleevec 617 million dollar daromad oldi. Pfizer Bosulif shuningdek, joriy yilning birinchi yarmida 213 million dollarlik savdoga erishdi va 2019 yilning shu davriga nisbatan 20 foizga o'sdi. Ushbu ma'lumotlar bozorda CMLga bo'lgan talab hali ham qondirilmaganligini ko'rsatadi. Asciminib hozirda KML bo'yicha ko'p qatorli terapiya bilan og'rigan bemorlarga yordam berishga umid qilib, ko'plab klinik sinovlarni o'tkazmoqda. Agar Novartis preparatni birinchi darajali davolash usulida foydali usul sifatida ishlab chiqara olsa, u holda biznes imkoniyatlari juda ko'payadi.