Zai Lab / Cullinan Onkology eksklyuziv avtorizatsiyaga ega bo'ldi: keyingi avlod EGFR inhibitori CLN-081 Xitoyga taqdim etildi!

Yaqinda Zai Lab va Cullinan Onkology Buyuk Xitoyda (Xitoy Xalq Respublikasi, Gonkong, Makao va Tayvanda) CLN-081 ishlab chiqarish, ishlab chiqarish va tijoratlashtirishni rivojlantirish uchun eksklyuziv litsenziyaviy hamkorlikka erishganliklarini e'lon qilishdi. Cullinan Onkology - bu Qo'shma Shtatlarda joylashgan biofarmatsevtik kompaniya bo'lib, saraton kasallari uchun transformatsion potentsialga ega bo'lgan o'smalarga mo'ljallangan terapiya va immuno-onkologik terapiya yo'nalishlarini ishlab chiqarishga qaratilgan.

CLN-081 (ilgari TAS6417 nomi bilan tanilgan) - bu og'zaki kichik molekula tirozin kinaz inhibitori (TKI), bu EGFR mutantlarini ifodalovchi hujayralarni tanlab yo'naltirishi mumkin bo'lgan keyingi avlodning qaytarilmas EGFR inhibitori. Hozirda 1 / 2a bosqichli dozani eskalatsiyasi va kengayishini o'rganish (NCT04036682) davom etmoqda va hozirda platina o'z ichiga olgan kimyoviy terapiya yoki boshqa tasdiqlangan standart terapiya bilan davolash qilingan EGFR ekzon 20 qo'shilish mutatsiyasi (Ex20ins) mutatsiyasini boshdan kechirmoqda. Kichkina bo'lmagan bemorlarda hujayrali o'pka saratoni (NSCLC), CLN-081ning turli dozalari (kuniga ikki marta og'iz orqali) baholandi.

Hozirgi vaqtda EGFR Ex20ins mutatsiyasiga ega bo'lgan NSCLC bemorlari uchun global miqyosda davolashning tasdiqlangan usuli mavjud emas. Ushbu sohada eng tez yutuq Jonson& Jonson&# 39 ning bispesifik antikor amivantamab, u allaqachon Amerika Qo'shma Shtatlari va Evropa Ittifoqida marketing arizalarini shu oyning boshida va oxirida yuborgan. Poziotinib (Pozitinib, Luye Pharma xitoylik huquqlarga ega) va TAK-788 (mobocertinib, Takeda) kabi boshqa yo'nalishlarga e'tibor qaratishi kerak, ikkinchisi" Breakthrough Therapy Drug" Giyohvand moddalarni iste'mol qilish bo'yicha davlat boshqaruvi Dori-darmonlarni baholash markazi (CDE) tomonidan Variety" o'tmishda kamida bitta tizimli kimyoviy terapiya olgan EGFR Ex20ins bilan kasallangan mahalliy rivojlangan yoki metastatik mayda hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni (NSCLC) ni davolash uchun.

CLN-081 kimyoviy tuzilishi (rasm manbai: medchemexpress.com)

Kelishuv shartlariga ko'ra, Cullinan Onkology-ning sho'ba korxonasi bo'lgan Cullinan Pearl 20 million AQSh dollari miqdorida avans to'lovini oladi va 211 million AQSh dollarigacha bo'lgan rivojlanish, tartibga solish va sotuvga asoslangan muhim to'lovlarni amalga oshirishga haqli. Bundan tashqari, Zai Laboratoriyasi Buyuk Xitoyda CLN-081&# 39 yillik savdosi asosida Cullinanga royalti to'laydi. Zai Laboratoriyasi Buyuk Xitoyda CLN-081 ni ishlab chiqarish, ishlab chiqarish va tijoratlashtirish uchun eksklyuziv huquqlarga ega bo'ladi.

Doktor Du Ying, Zai Lab asoschisi, raisi va bosh ijrochi direktori shunday dedi: "Bu safar Kullinan bilan hamkorlik qilayotgan ushbu EGFR exon 20 qo'shimchali mutatsion (Ex20ins) maqsadli dori, eng yaxshi dori-darmonga aylanish imkoniyatiga ega. Ding Medicine-ning mavjud bo'lgan o'pka saratoniga qarshi mahsulot liniyasi ushbu kasallik sohasidagi joylashuvimizni yanada kuchaytirish uchun sinergetik ta'sir ko'rsatadi. Xitoy o'pka saratonining eng yuqori darajasi bo'lgan EGFR mutatsiyasiga ega mintaqadir va Ex20ins mutantining mutant kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni uchun hali ham talab qilinmagan talab katta bo'lib, Zay Lab ushbu bemorlarga tez orada yangi umidlarni olib kelish uchun Kullinan bilan yaqindan ishlashni orzu qiladi. iloji boricha."

Cullinan Onkology bosh direktori Ouen Xyuz shunday dedi:" Zai Laboratoriyasi Buyuk Xitoyda klinik rivojlanish va tijoratlashtirish bo'yicha eng ideal sherikdir. Biz ular bilan CLN-081 ni ishlab chiqishda hamkorlik qilishdan juda mamnunmiz. Savdoga qo'yilgan EGFR inhibitörleri yo'q. U ekzon 20-da mutatsiyalarni kiritish muammosini to'liq hal qilishi mumkin. Bizning fikrimizcha, CLN-081 o'zining mavjud samaradorligi va xavfsizligi ma'lumotlari bilan bunday mutatsiyalarga chalingan bemorlarni davolashga bo'lgan ulkan ehtiyojni qondirishi mumkin. Xitoyda CLN-081 ishlab chiqarishni imkon qadar tezroq boshlash uchun Zai Lab hamkorlik bilan uchrashuvni kutmoqdamiz."

Hozirgi vaqtda EGFR mutatsiyalariga yo'naltirilgan TKIlar ishlab chiqilgan va tasdiqlangan, ammo bu TKIlar EGFR exon 20 qo'shilish mutatsiyalariga (Ex20ins) nisbatan samarasiz. EGFR Ex20ins bilan rivojlangan NSCLC bo'lgan bemorlarning o'rtacha umumiy omon qolish darajasi (mOS) taxminan 9 oyni tashkil qiladi. Aksincha, sezgir mutatsiyalarga ega bo'lgan (masalan, Ex19del, L858R) rivojlangan NSCLC bilan kasallangan bemorlarning mOS ko'rsatkichi taxminan 40 oyni tashkil qiladi. Shu sababli, WT-ga asoslangan toksikani kamaytirish orqali samaradorlikni maksimal darajaga ko'tarish va terapevtik oynani kuchaytirish uchun Ex20ins mutatsiyasini yovvoyi turdagi (WT) EGFRga ta'sir qilmasdan yo'naltiradigan yangi EGFR-TKIlarni ishlab chiqish zarur.

CLN-081 - bu Ex20ins mutatsiyasiga qarshi faolligi bo'lgan yangi EGFR inhibitori turi. Preparat WT-EGFR dan yuqori selektivlikka ega bo'lgan kuchli Ex20ins mutatsion inhibitori bo'lib, uning klinik davolash oynasi eng tasdiqlangan / ishlab chiqilayotgan EGFR-TKI lardan kengroq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

Joriy yilning sentyabr oyida ESMO Virtual konferentsiyasida e'lon qilingan birinchi odamning 1 / 2a bosqichli klinik sinovining vaqtinchalik natijalari ((Tafsilotlar uchun bosing: EGFR Exon 20 Insertion Mutations (Ins20) bilan NSCLC-da CLN-081 ning dastlabki xavfsizligi va faoliyati) Ma'lumotlarning uzilishi (1 sentyabr, 2020 yil) bo'yicha 1-bosqichda dozani kuchaytirishni o'rganishda 22 nafar bemorning ma'lumotlarini o'z ichiga olgan holda, dozalar oralig'i kuniga ikki marta 30-150 mg ni tashkil qiladi, bu ma'lumotlar CLN-081 ning xavfsizligini qabul qiladi Dozani cheklovchi toksiklik (DLT), giyohvandlik bilan bog'liq 3-darajadan yuqori nojo'ya holatlar bo'lmagan.Ushbu dori bilan bog'liq eng ko'p uchraydigan nojo'ya hodisalar orasida terining toshishi va terining qurishi kuzatilgan, faqat 1-darajali dori bilan bog'liq diareya holati kuzatilgan.

Ushbu guruhda davolangan EGFR Ex20ins NSCLC bemorlarida (bemorlarning 80 % dan ortig'i tizimli davolash usullarini, shu jumladan immuno-onkologik terapiya va maqsadli davolashni o'z ichiga olgan 2 yoki undan ortiq tizimli davolash usullarini olgan), bir nechta dozalar darajasida ta'sirchan natijalar kuzatildi. Dastlabki o'smalarga qarshi faollikni rag'batlantirish, shu jumladan boshlang'ich dozasi 30 mg. Davolangan 22 bemorning 17 nafari ma'lumotlar kesilgan paytda ob'ektiv javobni baholay olishdi va 5 bemor hali skanerlashning dastlabki vaqtiga etib bormagan. Baholanadigan javobga ega bo'lgan 17 bemor orasida 6 ta ob'ektiv remissiya (umumiy remissiya darajasi ORR = 35 %), shulardan 2 tasi qisman remissiyani (PR) tasdiqlagan, 3 ta qisman remissiyalarni tasdiqlovchi skanerlash vaqtiga etib bormagan va 1 Tasdiqlanmagan qisman yengillik. Qolgan 11 bemorni barqaror kasallikka chalingan barcha bemorlarda samaradorligini baholash mumkin (kasallikni nazorat qilish darajasi DCR = 65 %) va maqsadli lezyonlar oralig'i -3 % -21 % gacha. Ushbu 11 bemor orasida ma'lumotlar uzilib qolgan paytda 9 bemorning ahvoli barqaror edi.

Shunisi e'tiborga loyiqki, ilgari poziotinib va ​​/ yoki TAK-788 (mobocertinib) olgan 4 bemorning 2 nafari qisman remissiyaga erishgan (PR, 1 tasdiqlangan, 1 tasdiqlanmagan) Ushbu 2 bemorning davolanishi uchun o'rtacha vaqt 5 bo'lgan oylar (oralig'i: 3-8 oy).

Poziotinib (Poziotinib) kimyoviy tuzilishi (rasm manbai: selleck.cn)

Poziotinib - EGFR Ex20inlarni kuchli inhibe qilishi mumkin bo'lgan Hanmei Pharmaceutical tomonidan ishlab chiqarilgan pan-HER tirozin kinaz inhibitori. Luye Pharma Xitoy bozorida huquqlarga ega.

TAK-788 (mobocertinib) - bu Takeda tomonidan ishlab chiqilgan yangi avlod, kuchli va selektiv kichik molekula TKI, bu EGFR va HER2 ekson 20 ta mutatsion mutatsiyasiga qaratilgan. Ta'kidlash joizki, TAK-788 (mobocertinib) shu yilning aprel oyida AQSh FDA tomonidan "Breakthrough Drug Belection (BTD)" nomli mukofotga sazovor bo'ldi va "Milliy tibbiy mahsulotlar ma'muriyati (NMPA)" Breakthrough Drug Assessment Centre (CDE) "ga kiritilgan edi. ”Shu yilning oktyabr oyida bo'lib o'tdi. Terapevtik dorilar" o'tmishda kamida bitta tizimli kimyoviy terapiya olgan EGFR Ex20ins bilan kasallangan mahalliy rivojlangan yoki metastatik kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni (NSCLC) ni davolash uchun ishlatiladi.

Mobotsertinibning kimyoviy tuzilishi (rasm manbai: medchemexpress.cn)

Hozirgi kunda ushbu NSCLC turi bo'yicha global miqyosda tasdiqlangan davolash rejasi mavjud emas. Klinik sinovning 1/2 bosqichida TAK-788 (mobosertinib, kuniga bir marta 160 mg, EGFR Ex20ins mutatsiyasini olib boruvchi va ilgari tizimli kimyoviy terapiya olib boruvchi o'smalari bo'lgan mahalliy rivojlangan yoki metastatik NSCLC bemorlarini davolashda kuchli samaradorlikni ko'rsatdi: O'rta bepul omon qolish (PFS) 7.3 oyni tashkil etdi va umumiy javob darajasi (ORR) 43% (n=12/28) ni tashkil etdi. Tadqiqotda TAK-788 (mobocertinib) xavfsizligi boshqariladigan (n=72) va davolash bilan bog'liq eng ko'p uchraydigan noxush hodisalar diareya (85%), ko'ngil aynish (43%), toshma (36%) va qusish (29%)) Va ishtahaning pasayishi (25%).

Bundan tashqari, ushbu oyning boshida va shu oyning oxirida Jonson& Jonson platinani o'z ichiga olgan kimyoviy terapiya etishmovchiligidan so'ng kasallikning rivojlanishini va EGFR o'tkazilishini davolash uchun bispesifik amivantamab antikorini (JNJ-61186372, JNJ-6372) AQShning FDA va Evropa Ittifoqi EMAga topshirdi. Ex20ins mutatsiyasiga ega metastatik NSCLC bilan og'rigan bemorlar. Bu Evropa Ittifoqi va Amerika Qo'shma Shtatlari tomonidan EGFR Ex20ins mutatsiyasiga ega bo'lgan NSCLC bemorlarini davolash bo'yicha birinchi tartibga soluvchi arizani belgilaydi. Agar tasdiqlansa, amivantamab EGFR Ex20ins mutant NSCLC-ga qaratilgan birinchi davolashga aylanadi.

amivantamab ta'sir mexanizmi

Shu yilning mart oyida amivantamabga AQSh FDA tomonidan Breakthrough Drug Belection (BTD) berildi. 1-bosqich CHRYSALIS tadqiqotidan olingan ma'lumotlar (NCT02609776) shuni ko'rsatdiki, EGFR Ex20ins mutatsiyasiga ega bo'lgan rivojlangan NSCLC bemorlarida amivantamab bilan davolash uzoq muddatli remissiyani ko'rsatdi: (1) Barcha baholanadigan bemorlar orasida umumiy javob darajasi (ORR) 36% ni tashkil etdi, o'rtacha davomiyligi javob (DOR) 10 oyni tashkil qiladi va klinik foyda darajasi (≥qismiy javob [PR] + kasallikning barqarorligi≥12 hafta) 67% ni tashkil qiladi; (2) Oldin platinani o'z ichiga olgan kimyoviy terapiyani olgan baholanadigan bemorlar orasida ORR 41%, o'rtacha DOR 7 oy va klinik foyda darajasi 72% ni tashkil etdi.