AQSh FDA STAMP inhibitori Scemblix (asciminib) ni tasdiqlaydi

Yaqinda AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) Novartis&ning saratonga qarshi kurashuvchi Scemblix preparatini tasdiqladi.asciminib, ABL001), bu kinaz inhibitori (TKI) bilan davolash qilingan kamida ikkita tirozinni davolash uchun ishlatiladigan kinaz inhibitori, Filadelfiya xromosomasi-musbat surunkali miyelogen leykemiya (Ph+CML-CP) kattalardagi bemorlar.

Ushbu ko'rsatkich asosiy molekulyar javob tezligi (MMR) asosida tezlashtirilgan tasdiqlash jarayonida tasdiqlangan. Ushbu ko'rsatkichni tasdiqlash davom etishi tasdiqlovchi klinik tadkikotlarda klinik foydalarning tekshirilishi va tavsifiga bog'liq bo'ladi. 3-bosqich ASCEMBL tadqiqoti ma'lumotlari shuni ko'rsatdiki, Pfizer'ning maqsadli saratonga qarshi preparati Bosulif (bosutinib, kuniga bir marta 500 mg), Scemblix (kuniga ikki marta 40 mg) bilan 24 hafta davomida davolash MMRni deyarli ikki baravar oshirdi (25,5% ga nisbatan 13,2). %; ikkala qo'l p=0,029). Bundan tashqari, Bosulif bilan davolash guruhi bilan solishtirganda, Scemblix bilan davolash guruhidagi noxush hodisalar tufayli davolanishni to'xtatish darajasi 3 baravardan ko'proq kamaydi (7% ga nisbatan 25%).

So'nggi bir necha o'n yilliklarda, CMLni davolashda sezilarli yutuqlarga erishilgan bo'lsa-da, ikki yoki undan ortiq TKI davolashni olgan ko'plab bemorlarda intolerans paydo bo'ladi. Masalan, ikkita TKI muolajasini muvaffaqiyatsiz o'tkazgan bemorlarning tadqiqot tahlilida bemorlarning 55% gacha davolanishga toqat qilmasliklari aniqlandi. Bundan tashqari, keyingi bosqichda davolangan bemorlarda dori qarshilik darajasi hali ham yuqori; Ikkinchi darajali davolashda bemorlarning kamida 60% MMRga erisha olmaydi va bemorlarning 56% ga yaqini kuzatuvdan keyin 2 yil ichida to'liq sitogenetik javobga (CCyR) erisha olmaydi. Davolash usullari kamligi va hozirda davolash ko'rsatmalariga muvofiq uchinchi darajali davolash standartlari mavjud emasligi sababli, ikki yoki undan ortiq TKIga chidamli yoki toqat qilmaydigan bemorlar kasallikning rivojlanishi xavfi yuqori.

asciminib kimyoviy tuzilishi

Scemblix&ning faol farmatsevtik moddasiasciminibSTAMP inhibitori bo'lib, u BCR-ABL1 oqsilining miristoyl cho'ntagini (STAMP) aniq maqsad qilib qo'yadi va BCR-ABL1ni faol bo'lmagan konformatsiyaga aylantiradi. Hozirgi vaqtda bozorda mavjud bo'lgan raqobatbardosh dorilar BCR-ABL1 oqsilining ATP bilan bog'lanish joyi bilan birlashtirilgan. Asciminib kinazning boshqa qismiga, ABL miristoyl cho'ntagiga ta'sir qilish orqali ishlaydi.

STAMP inhibitori sifatida asciminib BCR-ABL1 ning ATP bilan bog'lanish joyidagi mutatsiyalarni engib o'tishi mumkin, bu CMLni keyingi davolashda TKI qarshiligini hal qilishga yordam beradi va maqsaddan tashqari faollikni hal qiladi va shu bilan bemorlarning prognozini yaxshilaydi. Bundan tashqari, AQSh FDA asciminib Fast Track Status (FTD) berdi. 2021 yil fevral oyida FDA ruxsat berdiasciminibikkita ilg'or dori malakasi (BTD): (1) ilgari kamida ikkita tirozin kinaz inhibitörleri (TKI) bilan davolashni olgan surunkali miyelogen leykemiya va Filadelfiya xromosomasi-musbat surunkali miyelogen leykemiya fazasi (Ph+CML) davolash uchun -CP) katta yoshli bemorlar; (2) T315I mutatsiyasiga ega Ph+CML-CP kattalar bemorlarini davolash uchun.

Hozirgi vaqtda Novartis bir nechta terapiyani olgan CML bemorlari uchun asciminibni baholash va yangi tashxis qo'yilgan CML bemorlarini boshqa TKIlar bilan birgalikda davolash uchun bir qator klinik sinovlarni o'tkazmoqda. Uchinchi chorakdagi daromadlar bo'yicha konferentsiya qo'ng'irog'ida bu hafta Novartis asciminib uchun birinchi darajali davolash tadqiqotini boshlaganligini e'lon qildi.

3-bosqich ASCEMBL tadqiqoti natijalari (rasm manbai: Scemblix retsepti bo'yicha ma'lumot)

So'nggi yillarda CMLni davolashda muvaffaqiyatga erishildi. Ph+KML bemorlarini davolashda klinisyenlar bir nechta TKIlardan birini tanlashlari mumkin, jumladan Novartis Gleevec (imatinib) va Tasigna (Nilotinib). Dori-darmonlarni qabul qiladigan bemorlarning aksariyati 10 yildan keyin ham tirik, ammo ular hali ham kasallikning rivojlanishi xavfi ostida.

Dastlabki davolanishga chidamli bo'lgan bemorlar boshqa TKI ga (ya'ni, ketma-ket TKI terapiyasiga) o'tishlari mumkin bo'lsa-da, ko'plab tasdiqlangan terapiyalar ABL1 kinazasida bir xil ATP bog'lanish joyiga qaratilgan. Ushbu davolash usullari o'rtasidagi o'xshashlik shuni anglatadiki, kinazning bir hududida mutatsiyalar ko'plab dorilarni samarasiz qilishi mumkin. Boshqacha qilib aytadigan bo'lsak, ketma-ket TKI davolash dori qarshiligi va intoleransning kuchayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

3-bosqich ASCEMBL tadqiqoti Ph+CML-CP bilan kasallangan, kamida ikkita TKIga chidamli yoki toqat qilmaydigan bemorlarda o‘tkazildi. Tadqiqotda 233 bemor tasodifiy ravishda asciminib (kuniga ikki marta 40 mg, n=157) yoki Bosulif (kuniga bir marta 500 mg, n=76) qabul qilish uchun tayinlangan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, tadqiqot asosiy yakuniy nuqtaga yetdi: davolashning 24-haftasida Bosulif guruhi bilan solishtirganda, asciminib guruhidagi asosiy molekulyar javob darajasi (MMR) deyarli ikki baravar ko'paydi (25,5% ga nisbatan 13,2%; ikkala qo'l p=0,029). Bundan tashqari, davolashning 24-haftasida Bosulif guruhi bilan solishtirganda, asciminib guruhida to'liq sitogenetik javob darajasi yuqori bo'lgan (CCyR: 40,8% ga nisbatan 24,2%) va chuqur molekulyar javob darajasi (DMR) yuqoriroq edi: asciminib guruhida 10,8%, bemorlarning 8,9% MR4 va MR4,5 ga erishdi, Bosulif guruhidagi 5,3% va 1,3%. Davolashning 48-haftasida MMR asciminib guruhida 29% va Bosulif guruhida 13% ni tashkil etdi. O'rtacha 20 oylik kuzatuv bilan (diapazon: 1 kundan 36 oygacha), istalgan vaqtda MMRga erishgan bemorlarda javobning o'rtacha davomiyligiga (DOR) erishilmagan.

ning samaradorligiasciminibT315I mutatsiyalari bo'lgan kattalardagi Ph+CML-CP bemorlarini davolashda ko'p markazli ochiq yorliqli CABL001X2101 (NCT02081373) tadqiqotida baholandi. Samaradorlik Scemblix (200 mg, kuniga ikki marta) olgan 45 bemorga asoslangan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, davolanishning 24-haftasida MMR 42% (19/45) ni tashkil etdi. 96-haftaga kelib, MMR 49% ga etdi (22/45). Davolashning o'rtacha davomiyligi 108 hafta (diapazon: 2-215 hafta).