Bristol-Myers Squibb JAK2 inhibitori Inrebic Evropa Ittifoqi tomonidan tasdiqlangan

Bristol-Myers Skvibb (BMS) yaqinda Evropa Komissiyasi (EC) birinchi darajali miyelofibroz va politsitemiya uchun juda selektiv JAK2 inhibitori bo'lgan Inrebic (fedratinib) uchun to'liq marketing vakolatini berganini e'lon qildi Post-miyelofibroz, birlamchi trombotsitemiya, miyelofibroz bilan kasallangan kattalar, kasallik bilan bog'liq splenomegali (taloqning kattalashishi) yoki simptomlarni davolash, shu jumladan JAK inhibitörlerini qabul qilmagan bemorlar (JAK inhibitori-sodda bemorlar) va ruxolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte oral JAK1) bilan davolangan bemorlar. / JAK2 inhibitörleri) (JAK inhibitörleri bilan davolash qilingan bemorlar).

Shuni aytib o'tish joizki, Inrebic so'nggi 10 yil ichida Evropada miyelofibrozni davolash bo'yicha birinchi yangi davolash usuli bo'lib, u ruxolitinib bilan davolanishga muvaffaq bo'lmagan, ruxolitinibga toqat qilmaydigan yoki dastlab JAK inhibitorlari bilan davolangan birinchi suyak iligi tolasi bo'ladi. Morfologiyasi bo'lgan bemorlarda taloq hajmini va simptomlar yukini sezilarli darajada kamaytiradigan kuniga bir marta qabul qilinadigan og'iz terapiyasi. So'nggi o'n yil ichida ruxolitinib rivojlangan miyelofibroz bilan og'rigan bemorlarni davolash uchun ishlatilmadi. Ushbu noyob suyak iligi kasalligi zaiflik va splenomegaliya bilan tavsiflanadi.

Inrebicni Bristol-Myers Squibb&39-sonli Shinjini 74 mlrd. AQSh dollari bilan sotib olgan. 2019 yil avgust oyida Inrebic AQSh FDA tomonidan oraliq xavf-2 va yuqori xavfli (oraliq-2 / yuqori xavfli) birlamchi yoki ikkilamchi (post-polisitemiya yoki post-muhim trombotsitemiya) suyak iligi davolashda foydalanish uchun tasdiqlangan fibroz bilan og'rigan bemorlar. Inrebic FDA&# 39 ning ustuvor tekshiruvi jarayonida tasdiqlangan va ilgari etim dori nomi bilan taqdirlangan. Bundan tashqari, Inrebic Kanada tomonidan ham tasdiqlangan.

Miyelofibroz - bu tanadagi&# 39 qon hujayralari ishlab chiqarilishini buzadigan jiddiy suyak iligi kasalligi. Ushbu tasdiqlash Inrebicni so'nggi o'n yil ichida AQSh FDA tomonidan tasdiqlangan miyelofibroz uchun birinchi yangi dori qiladi va bemorlarga kuniga bir marta og'iz orqali davolashning yangi variantini taqdim etadi. 2011 yilda Novartis / Incyte' JAK1 / JAK2 inhibitori Jakafi (ruxolitinib) FDA tomonidan tasdiqlangan va kuniga ikki marta og'iz orqali qabul qilingan miyelofibrozni davolash uchun birinchi dori bo'ldi.

Shuni ta'kidlash kerakki, Inrebic&# 39 mahsulotining retsepti bo'yicha ma'lumot qora quti bilan ogohlantiruvchi bilan birga keladi, bu jiddiy va o'limga olib keladigan ensefalopatiya (miyaning shikastlanishi yoki disfunktsiyasi), shu jumladan Wernicke' Klinik tadkikotlarda Inrebik davolanishni olgan bemorlarning 1,3% (n=8/608) og'ir ensefalopatiya rivojlanib, ulardan 0,16% (n=1/608) vafot etdi. Wernicke&# 39 ensefalopatiyasi - bu tiamin etishmasligi (B1 vitamini) tufayli kelib chiqadigan nevrologik favqulodda holat. Barcha bemorlar Inrebik davolanishni boshlashdan oldin va davriy ravishda vaqti-vaqti bilan tiamin miqdorini tekshirishlari kerak. Tiamin etishmovchiligi bo'lgan bemorlar davolanishni boshlashlari mumkin emas; davolashdan oldin tiamin qo'shilishi kerak. Agar ensefalopatiya shubha qilingan bo'lsa, Inrebik terapiyani darhol to'xtatish va parenteral tiaminni boshlash kerak. Alomatlar yo'qolguncha yoki yaxshilanmaguncha va tiamin darajasi normallashguncha kuzatib boring.

Ushbu tasdiq JAKARTA tadqiqotlari va JAKARTA2 tadqiqotlari natijalariga asoslanadi. Ushbu ikkita tadqiqotning tergovchisi, doktor Kler Xarrison, tibbiyot fanlari doktori, Londondagi Gay va Sent-Tomas milliy sog'liqni saqlash trestining gematologiya professori, shunday dedi:" Myelofibroz - bu odamlarni zaiflashtiradigan jiddiy suyak iligi kasalligi. Faqat bitta tasdiqlangan davolash rejimi mavjud. Klinik ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, inrebik davolanish ruxolitinib bilan davolangan va rivojlangan yoki JAK inhibitori bilan davolanmagan bemorlarda taloq miqdori va simptomlari klinik jihatdan sezilarli darajada kamayadi. Evropa Ittifoqida yiliga taxminan har 10 yilda 10000 kishidan birida miyelofibroz kasalligi aniqlanadi va bugungi ma'qullash hali ham shoshilinch ravishda yangi davolanishga muhtoj bemorlar uchun muhim yangi imkoniyatni taqdim etadi."

Inrebicni rivojlantirish loyihasi ko'plab tadqiqotlardan iborat (JAKARTA III bosqichli klinik tadqiqotlar va JAKARTA2 II bosqichli klinik tadqiqotlar). Jami 608 bemor kamida bitta davolanishni qabul qildi (dozalari oralig'i: 30 mg dan 800 mg gacha), ulardan 459 ta miyelofibroz kasallari, shu jumladan ilgari Jakafi davolashni olgan 97 bemor.

Evropa Ittifoqining ma'qullashi JAKARTA va JAKARTA2 tadqiqotlari natijalariga asoslanadi. JAKARTA - birlamchi yoki ikkilamchi miyelofibrozli 289 bemorda ilgari JAK inhibitori bilan davolanmagan, randomizatsiyalangan, platsebo nazorati ostida o'tkazilgan tadqiqot. Bu Inrebikning ikki dozasini (400 mg va 500 mg) platsebo samaradorligi va xavfsizligiga nisbatan baholadi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, davolanishning oltinchi tsikli tugaganidan so'ng, Inrebik 400 mg dozadagi guruhdagi 37% (n=35/96) bemorlarda taloq miqdori boshlang'ich darajaga nisbatan -35% ga, 40% (n =) kamaygan. 36/89) bemorlarda miyelofibrozning umumiy belgilari mavjud bo'lib, ballar boshlang'ich darajadan -50% ga yaxshilandi va platsebo guruhi 1% (n=1/96) va 9% (n=7/81) ni tashkil etdi va ma'lumotlar statistik jihatdan sezilarli darajada farq qilardi (ikkalasi ham p<>

JAKARTA2 - Inrebikning samaradorligi va xavfsizligini baholash uchun (dastlab 400 mg dozada) oldin Jakafi bilan davolangan birlamchi yoki ikkilamchi miyelofibrozli 97 bemorda o'tkazilgan bitta qo'lli, ochiq yorliqli tadqiqot. Natijalar shuni ko'rsatdiki, Inrebik davolashda klinik jihatdan muhim javob darajasi ko'rsatilgan. Davolash niyatida bo'lgan bemorlar orasida (ITT, n=97) davolanishning oltinchi tsiklidan keyin bemorlarning 31 foizida taloq miqdori -35% kamaydi. Ushbu 97 bemorning 79 nafari (81%) torroq Jakafi qarshilik yoki murosasizlik mezonlariga javob berishdi. Ushbu kohortada 6-tsikl oxirida taloq hajmini kamaytirgan bemorlarning nisbati -35% 30% ni tashkil etdi (95% CI: 21, 42), bu ITT populyatsiyasida kuzatilgan javob tezligiga mos keldi. Bundan tashqari, ITT populyatsiyasida (95% CI: 18, 37) va stenoz mezonlari tahliliga kiritilgan bemorlarda (95% CI: 17, 39) simptomlarning remissiya darajasi ≥ 50% bo'lgan bemorlarning nisbati 27% ni tashkil etdi.

Fedratinibning molekulyar tuzilishi (rasm manbai: Vikipediya)

Inrebicning faol farmatsevtik tarkibiy qismi fedratinib bo'lib, u og'iz kinaz inhibitori bo'lib, yovvoyi turga va mutatsiyaga bog'liq Janus bilan bog'liq kinaz 2 (JAK2) va FMSga o'xshash tirozin kinaz 3 (FLT3) ga qarshi faoldir. fedratinib - JAK2 ning selektiv inhibitori. JAK1, JAK3 va TYK2 oila a'zolari bilan taqqoslaganda, JAK2 ga nisbatan inhibitiv ta'sir yuqori. JAK2 ning g'ayritabiiy faollashishi miyeloproliferativ o'smalar (MPN), shu jumladan miyelofibroz va politsitemiya vera bilan bog'liq.

JAK2 yoki FLT3 ni faollashtirish uchun mutatsiyalarni ifodalaydigan hujayra modellarida fedratinib signal transduserlari va transkripsiya faollashtiruvchilarining (STAT3 / 5) fosforlanishini kamaytirishi, hujayralar ko'payishini inhibe qilishi va apoptotik hujayra o'limiga olib kelishi mumkin. JAK2V617F tomonidan boshqariladigan miyeloproliferativ kasallikning sichqoncha modelida fedratinib STAT3 / 5 ning fosforillanishini blokirovka qildi, yashash qobiliyatini yaxshiladi va kasallik bilan bog'liq simptomlarni, shu jumladan leykopeniya, gematokrit, splenomegaliya va fibrozni yaxshilaydi.