2 - [[2-Etoksi-4- (4-gidroksi-1-piperidinil) fenil] amino] -5,11-dihidro-5,11-dimetil-6H-pirimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepin-6-bitta CAS 1234480-50-2

Mahsulot tavsifi

Mahsulot nomi: 2 - [[2-Etoksi-4- (4-gidroksi-1-piperidinil) fenil] amino] -5,11-dihidro-5,11-dimetil-6H-pirimido [4,5-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-bitta CAS NO: 1234480-50-2

Sinonimlar:

XMD 8-92 (bepul tayanch);

6H-Pirimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepin-6-bittasi, 2 - [[2-etoksi-4- (4-gidroksi-1-piperidinil) fenil] amino] -5,11-dihidro -5,11-dimetil-;

Kimyoviy& Jismoniy xususiyatlar

Tashqi ko'rinishi: oqdan oq ranggacha bo'lgan kukun

Tahlil: ≥98.0%

Zichligi: 1,3 g / sm3

Qaynash nuqtasi: 741,8 ℃ 760 mmHg da

Flash Point: 402.4 ℃

Vitroda

XMD8-92 BMK1 bilan eng yaqin bog'liqlikni namoyish etadi, dissotsilanish darajasi doimiy ravishda (nd) 80 nM, DCAMKL2, TNK1 va PLK4 esa mos ravishda Kd's 190, 890 va 600 nM ni tashkil etadi. XMD8-92, HeNa xujayralari lizatlaridagi barcha aniqlanadigan kinazlarga qarshi KiNativ usuli yordamida profilaktika qilinadi va TNK1 (IC50=10 mkm) dan eng kuchli potentsialga qaraganda TNK1 (IC50=10 mkm) dan BMK1 uchun taxminan 10 baravar ko'proq tanlab olinadi. ) va ACK1 (aka TNK2, IC50=18 mkM). Boshqa zaif maqsadlar qatoriga RSK1 va RSK2, PIK4A va PIK4B va FAKning kinaz 2 domeni kiradi. Shunisi e'tiborga loyiqki, MEK5 XMD8-92 tomonidan 50 mkm [1] ga qadar sezilarli darajada to'sqinlik qilmaydi. XMD8-92 inmro ATP-saytida 402 kinaza qarshi raqobatbardosh tahlilida, shuningdek, HeLa hujayra lizatlaridagi barcha aniqlanadigan kinazlarga qarshi KiNativ usulida BMK1 ga yuqori selektivlikni namoyish etadi. XMD8-92 blokirovka qilingan EGF-ning BMK1-ni IC50 bilan 240 nM-ga teng va 5 mkm gacha konsentratsiyali XMD8-92 EKF tomonidan faollashtirilishiga ta'sir etmaydi [2].

Vivo shahrida

XMD8-92 in vivo o'simtasini 95% ga sezilarli darajada kamaytiradi. XMD8-92 ning farmakokinetikasi Sprague-Dawley kalamushlarida tomir ichiga yoki og'iz orqali yuboriladigan bitta dozani hisobga olgan holda baholanadi. XMD8-92 2,0 soatlik yarim tozalik 26 ml / min / kg ni tashkil etadi. XMD8-92 o'rtacha to'qima taqsimotiga ega, hisoblangan hajmi 3,4 L / kg. XMD8-92 yuqori dozada og'iz orqali biologik mavjudlikka ega bo'lib, uning 69 foizi so'riladi. Bitta og'iz dozasi 2 mg / kg dan keyin 30 minut davomida maksimal plazma kontsentratsiyasi kuzatiladi, 34 nM 8 soatlik dozadan keyin. Bardoshlik tajribalarida 14 kun davomida preparatning yuqori plazma kontsentratsiyasi (50 mg / kg IP dozasidan keyin taxminan 10 mkM) saqlanib qoladi. XMD8-92 yaxshi muhosaba qilingan ko'rinadi va sichqonlar hech qanday alomatlarsiz sog'lom bo'lib chiqdi. XMD8-92 bilan davolash qilingan sichqonlarda tomirlarning beqarorligi kuzatilmaydi [1]. Ikkala immunokompetent va immunitet tanqis sichqonlarda XMD8-92 davolash o'pka va bachadon bo'yni ksenografi o'smalarining o'sishini, mos ravishda 95% ga to'sib qo'ydi. O'pka va bachadon bo'yni ksenograft o'simta modellarida XMD8-92 ning ajoyib anti-o'simta ta'siri XMD8-92 ning PML bostirilishini keltirib chiqaradigan p21 nazorat punkti oqsili orqali o'simta hujayralari ko'payishini inhibe qilish qobiliyatiga va BMK1 ning o'sma bilan bog'liq angiogenezga qo'shgan hissasi tufayli. . Bundan tashqari, sichqonlarda BMK1 nokaut qilinishi (KO) BMK1 oqsilining to'liq va qaytarib bo'lmaydigan darajada olib tashlanishiga olib keladi, sichqonlarda XMD8-92 davolash faqat BMK1 faoliyatini susaytiradi. Ikkinchidan, BMK1 KO sichqonlarida qon aylanishining beqarorligi, hayvonlarga XMD8-92 bilan davolanish paytida hali ham mavjud bo'lgan BMK1 ning C-terminal bo'lmagan kinaz domenining etishmasligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin [2].

Kinase tahlil

XMD8-92 ni KiNativ profillashtirish ATP va ADP asilfosfat-deziobiotin bilan quyidagi modifikatsiyada amalga oshiriladi. HeLa hujayra lizatlari (umumiy oqsil 5 mg / ml) XMD8-92 ishtirokida 50 mkm, 10 mkm, 2 mkm, 0.8 mkm va 0 mkm dan 15 daqiqa oldin ATP yoki ADP asilfosfat zondini qo'shib yuboradi ( 5 mkm oxirgi prob kontsentratsiyasi). Barcha reaktsiyalar ikki nusxada amalga oshiriladi. Prob reaktsiyasi 10 daqiqa davom etdi va reaktsiya karbamid qo'shilishi bilan to'xtatildi va MS tahliliga ishlov berildi. Namunalar LC-MS / MS tomonidan HeLa hujayra lizatlarida aniqlanishi mumkin bo'lgan barcha kinazli peptid-prob konjugatlaridan MS / MS spektrlarini to'plash uchun mo'ljallangan vaqtni ajratilgan "maqsadli ro'yxat" yordamida chiziqli ion tuzoq massasi spektrometrida tahlil qilinadi. Ushbu maqsadli ro'yxat HeLa lizatlarining oldindan batafsil tahlilida tuziladi va tasdiqlanadi. Har bir kinaza uchun signallarni olish uchun har bir kinaza peptid-prob konjugati uchun to'rtta xarakterli parcha ionlari ishlatiladi va boshqariladigan (ishlov berilmagan) lizatlar bilan inhibitori solishtirish har bir nuqtada% inhibisyonini aniq aniqlashga imkon beradi. Ushbu maqsadli mass-spektrometriya yondashuvining tafsilotlarini tavsiflovchi qo'lyozma tayyorlanmoqda [1].

Hayvonlarni boshqarish

Sichqonlar [1] 5 × 105 HeLa hujayralari DMEMda qayta joylashtirilgan va teri ostiga 6 haftalik Nod / Scid sichqonlarining o'ng qanotiga AOK qilingan (0 kun). O'simta hujayralari kiritilgandan keyingi ikkinchi kun (1-kun) sichqonlar tasodifiy ravishda 2 guruhga bo'lingan (6 ta hayvon, XMD8-92, 1-28 kun va 18 ta hayvonlarni boshqarish). XMD8-92 (1-28 kun) guruhi XMD8-92 bilan kuniga ikki marta 50 mg / kg dozada tomir ichiga yuboriladi. Tekshirish guruhi nazorat sifatida har kuni tashuvchi eritmaning in'ektsiyalarini oladi. 7-kuni nazorat guruhi 2 guruhga (6 ta hayvon, XMD8-92, 7-28 kun va 12 ta hayvonlar) nazorat qilinadi. Va 14-kuni, qolgan nazorat guruhi 2 guruhga (6 ta hayvon, XMD8-92, 14-28 kun va 6 ta hayvon, nazorat) tasodifiy ravishda kiritiladi. XMD8-92 bilan davolash XMD8-92 (7-28 kun) va XMD8-92 (14-28 kun) guruhlarida mos ravishda 7-chi va 14-kunlarda boshlanadi. O'simta hajmi kaliper yordamida o'lchanadi va o'simta hajmi aniqlanadi [1].

Adabiyotlar:

[1]. Yang Q, va boshqalar. BMK1 ning farmakologik inhibe qilinishi o'simta o'sishini promyelotsitik leykemiya oqsillari orqali bostiradi. Saraton hujayrasi. 2010 yil 14-sentyabr; 18 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, va boshqalar. Saraton davolashda BMK1 MAP kinaz yo'lini yo'naltirish. Klinik saraton rez. 2011 yil 1-iyun; 17 (11): 3527-32.

[3]. Umapati G va boshqalar. ALK kinazasi ERK5 kinazini neyroblastomada MYCN onkogenini aks ettirishga yordam beradi. Ilmiy signal. 2014 yil 28 oktyabr; 7 (349): ra102.

Agar siz bizning mahsulotlarimizga qiziqsangiz yoki biron bir savolingiz bo'lsa, iltimos biz bilan bog'laning!

RGG amp uchun patent ostida mahsulotlar taklif etiladi; D maqsadi faqat. Biroq, yakuniy javobgarlik faqat xaridorga yuklatiladi.

Issiq teglar: 2 - [[2-etoksi-4- (4-gidroksi-1-piperidinil) fenil] amino] -5,11-dihidro-5,11-dimetil-6s-pirimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepin-6-one cas 1234480-50-2, ishlab chiqaruvchilar, etkazib beruvchilar, fabrika, sotib olish, mavjud

• Oldingi: 2- [2-metoksi-4- [4- (4-metilpiperazin-1-yl) piperidin-1-karbonil] anilino] -5,11-dimetilpirimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepin-6 bitta CAS 1234480-84-2
• Keyingi2: Sitaxsentan natriy CAS 210421-74-2